伦彭宁综合征 1；RENS1

精神发育迟滞，X 染色体连锁，RENPENNING 型
SUTHERLAND-HAAN X染色体连锁智力发育迟缓综合症；高温高压
戈拉比-伊藤-霍尔综合征
精神发育迟滞，X染色体连锁，伴有痉挛性双瘫
精神发育迟滞、X染色体连锁、综合征3；MRXS3
精神发育迟滞、X染色体连锁、综合症8；MRXS8
精神发育迟滞，X染色体连锁55；MRX55

Renpenning 综合征是由染色体 Xp11 上的 PQBP1 基因（300463）突变引起的。

▼ 说明

Renpenning 综合征是一种具有临床可识别特征的 X 染色体连锁智力低下综合征。受影响的个体有小头畸形、身材矮小、睾丸小和面部畸形，包括高窄的脸、上斜的睑裂、异常的鼻结构、杯形耳朵和短人中。鼻子可能看起来很长或呈球根状，鼻小柱悬垂。不太一致的表现包括眼部缺损、心脏畸形、腭裂和肛门异常。Stevenson等（2005）提出将PQBP1突变引起的各种X染色体连锁智力低下综合征合并起来，命名为Renpenning综合征。

▼ 临床特征

Renpenning等人（1962）报道了来自艾伯塔省和萨斯喀彻温省的荷兰门诺派系谱系，其中X染色体连锁智力低下与身材矮小、中度小头畸形、相貌不明显且无其他神经系统异常有关。Fox等人（1980）重新检查了该谱系，发现平均智商为30，其中一名男性的智商为70。该谱系中受影响的男性均没有marXq28（Fox et al., 1980；雅各布斯等人，1980）。

Martinez-Garay等（2007）描述了2名表兄弟，年龄分别为29岁和4，患有右侧小眼畸形和左侧脉络膜缺损、小头畸形、智力低下和痉挛性瘫痪。表弟还表现出弯曲指和蜘蛛指畸形，而表弟则出现癫痫发作、左肾发育不全和错位。表弟的脸又长又窄，耳朵大，前倾，球鼻，上颌发育不全，下颌前突。表弟有大而低的、简单突出的耳朵和球根状的鼻子，但脸圆，有小下颌、长人中和突出的同位缝。

Sutherland等（1987，1988）描述了一个家系，其中7名男性患有智力低下、身材矮小、小头畸形、短头畸形、痉挛性双侧瘫痪、小睾丸和可能的宫内生长迟缓等综合征。第八名男性可能受到影响。义务携带者正常。Sutherland等人（1988）确信这不是Juberg-Marsidi综合征（309580），并将这种疾病称为MRX2。

Hamel等人（1994）报道了一个家庭，其中有2个兄弟和他们的2个叔叔患有X染色体连锁严重智力低下综合征。其他特征包括身材矮小、严重先天性心脏缺陷、颅面异常（包括腭裂或高弓形）、小头畸形、耳朵异常、球状鼻、宽鼻梁、颧骨发育不全、小嘴和小下颌。还出现痉挛。4名患者中有3名早逝。

Deqaqi等（1998）报道了一个具有非特异性X染色体连锁智力低下的家系，他们将其命名为MRX55。

Stevenson等（1998）对Renpenning等（1962）报道的X染色体连锁智力低下的门诺家族进行了临床和分子研究。临床表型包括严重智力低下、小头畸形、睑裂上斜、睾丸小以及身材比未受影响的男性矮。未发现严重畸形、神经肌肉异常和行为障碍。寿命并没有受到损害。携带者女性没有表现出杂合子表现。Stevenson等（1998）指出Renpenning综合征被称为MRXS8。他们指出，其表型特征与其他几种 X染色体连锁智力低下综合征的表型特征相似。

Fichera等人（2002）报道了一个家庭，其中5名男性患有类似于Sutherland-Haan综合征的X染色体连锁智力低下综合征。受影响的男性表现出轻度智力低下、小头畸形、反射亢进或痉挛性瘫痪，以及相似的面部外观，包括三角形脸、下颌前突和下颌角开放。

Kalscheuer et al.（2003）报道了2个受影响的家庭。其中一个与 Sutherland 等人（1988）描述的家族具有相似的表型，但没有痉挛性截瘫或小睾丸。另一个家庭患有智力低下、小头畸形、肛门闭锁和完全性逆位。

Kleefstra等（2004）报道了Kalscheuer等（2003）报道的家系和Hamel等（1994）报道的家系的详细临床特征。受影响的患者具有特征性表型，包括小头畸形、瘦体型、身材矮小、面容狭长、颧骨发育不全和高弓腭。其他特征，如肛门闭锁、小睾丸和虹膜缺损，则存在差异。一些女性专性携带者头围减小，但智力不受影响，其中一名存在房间隔缺损，表明杂合子可能有一些轻微的疾病表现。

Germanaud等（2011）回顾了来自7个无关家庭的13名法国Renpenning综合征患者的特征。所有患者均患有轻度至中度智力低下、小头畸形、消瘦和轻度身材矮小。大多数人有语言迟缓，一些人有自闭症特征，许多人有焦虑症，表现为害怕分离、惊恐发作或恐惧症。具有特定的面部畸形特征，包括长三角脸、大隆起的鼻子、半脱毛的眉毛、发育不良或突出的耳朵、以及粗糙略稀疏的头发。老年患者的外表显得苍老。新特征包括影响上背部的进行性肌肉萎缩、拇指掌指骨强直和软腭功能障碍，导致鼻音，并可能导致喂养不良和婴儿期发育不良。

▼ 测绘

在一个患有智力低下、小头畸形和痉挛性双瘫的家系中，Sutherland等人（1988）发现了X染色体着丝粒附近疾病的连锁暗示（对于DXYS1，最大lod评分= 2.10，theta = 0.11）。

在一个患有智力低下和多种先天性异常的家系中，Hamel等人（1994）将负责基因的基因座缩小到着丝粒周围区域Xp21.3-q21.3。Deqaqi et al.（1998）报道了MRX55与Xp11的34-cM区域的连接。

在Renpenning等（1962）最初报道的门诺派智力低下家族中，Stevenson等（1998）将RENS1位点对应到Xp11.4-p11.2，最大lod分数为3.21（在theta = 0.0时）） DXS1039 和 DXS1068 之间。

在一个X染色体连锁智力低下综合征的家系中，该综合征与Sutherland等人（1988）报道的综合征相似，Fichera等人（2002）将这种疾病定位到Xp11.2-q12的29-cM区域。

遗传异质性

Cui et al.（2004）报道了一个中国3代大家族存在X染色体连锁智力低下、身材矮小、小头畸形，类似于Renpenning综合征。连锁分析在染色体 Xq21-qter 上发现了一个暗示性位点（DXS6789 和 GATA165B12 的最大 2 点 lod 得分为 1.81）。

▼ 分子遗传学

Kalscheuer等人（2003）在29个X染色体连锁智力低下家系中的5个中发现了PQBP1基因的突变（300463.0001-300463.0003）。 Sutherland等人（1988）报道的家系和具有相似表型但没有痉挛或小睾丸的家系具有相同的2-bp插入（300463.0001）。在Deqaqi等（1998）报道的MRX55家系中，以及Kalscheuer等（2003）在智力低下、肛门闭锁、内位反位的家系中，发现PQBP1基因（300463.0002）有4-bp缺失。最后，在Hamel et al.（1994）报道的家族中，发现了2-bp的缺失（300463.0003）。 Kalscheuer et al.（2003）注意到这组患者的临床变异性，即使是具有相同突变的患者，并认为差异可能是由于遗传背景造成的。

在Renpenning等人（1962）最初报道的智力低下家系中，Lenski等人（2004）在PQBP1基因中发现了一个1-bp插入（300463.0004）。

Stevenson等人（2005）描述了Renpenning综合征家族（K8600）的受影响成员，他们在PQBP1基因中具有与Kalscheuer等人（2003）鉴定的相同的4-bp缺失（300463.0002）。Fichera 等人（2002）之前描述过，在 MRXS3 家族的受影响成员和专性携带者中，Fichera 等人（2005）也发现了相同的 4-bp 缺失。作者观察到该家族 9 名杂合女性中有 8 名存在 X 失活倾向；失活的X染色体是母系起源的。

Lubs et al.（2006）发现了PQBP1基因的一个突变（Y65C；300463.0007）在一个患有X染色体连锁智力低下综合征的家庭的受影响成员中，最初由Golabi等人（1984）在绰号“Golabi-Ito-Hall综合征”下描述。特征包括小头畸形、出生后生长缺陷和其他房间隔缺损等异常，也都存在于Renpenning型X染色体连锁智力障碍中。尽管Golabi-Ito-Hall综合征因此被认为属于Renpenning谱系（Stevenson et al., 2005），但Lubs et al.（2006）确实注意到Golabi-Ito-Hall综合征和其他PQBP1相关疾病之间的2个临床差异：生长从Golabi等人的原始报告（1984）来看，似乎受到更严重的限制，最显着的是头围和长度，并且在患者中没有观察到小睾丸。

Cossee等人（2006）在2个同父异母的兄弟和3个患有X染色体连锁智力低下的不相关男孩中发现了PQBP1基因的缺失（分别为300463.0005和300463.0006），这些智力障碍与不同的临床特征如小头畸形、身材矮小和多动有关。

2名表兄弟患有小眼症、小头畸形、智力低下、肾发育不全和痉挛性截瘫，最初被认为代表Lenz小眼症综合征（MCOPS1；Martinez-Garay et al.（2007）发现BCOR基因（300485）没有突变，但在Kalscheuer et al.（2003）先前报道的PQBP1基因中发现了2-bp缺失（300463.0003）。Martinez-Garay 等人（2007）注意到该家族中 2 名受影响的男性与先前描述的 PQBP1 突变患者的表型有很大重叠，因此得出结论，这些等位基因 X 染色体连锁智力低下综合征应合并在 Renpenning 综合征的名称下。

▼ 动物模型

Ito et al.（2009）使用表达双链RNA的转基因培育出Pqbp1敲低小鼠，该转基因内源性切割成siRNA，抑制了50%的Pqbp1表达。Pqbp1敲除小鼠在水迷宫等普通记忆测试中表现出正常能力，但在明/暗探索测试和旷场测试中表现出异常的焦虑相关行为，并且在重复升高的记忆测试中表现出明显的焦虑相关认知下降。加上迷宫或新奇物体识别测试。行为测试后，杏仁核、前额皮质和海马神经元中的 C-fos 上调和组蛋白 H3 乙酰化减少。给予HDAC抑制剂4-苯基丁酸（PBA），可以有效改善这些基因的表达，并挽救成年Pqbp1敲除小鼠的异常表型。Ito et al.（2009）提出，Pqbp1基因表达调节功能障碍可能是Pqbp1敲低小鼠行为和认知异常的原因，而PQBP1靶基因表达的恢复可能会改善Renpenning综合征和PQBP1-成年患者的症状。相关的精神发育迟滞。

▼ 历史

Renpenning（他在开始工作时是一名医学生，参见 Gerrard 和 Renpenning，1974）报道的另一个谱系（Dunn 等，1963）与 Renpenning 等报道的第一个谱系（1962）在表型上不同。并被发现典型地受到marXq28（309550）的影响（Fox et al., 1980）。