单核细胞分化抗原CD14；CD14
骨髓细胞特异性富含亮氨酸糖蛋白
HGNC 批准的基因符号：CD14
细胞遗传学定位：5q31.3 基因组坐标（GRCh38）：5:140,631,732-140,633,701（来自 NCBI）
▼ 说明
CD14 是一个单拷贝基因，编码 2 种蛋白质形式：50 至 55 kD 糖基磷脂酰肌醇锚定膜蛋白（mCD14）和缺乏锚的单核细胞或肝源性可溶性血清蛋白（sCD14）。这两种分子对于脂多糖（LPS）依赖性信号转导至关重要，sCD14 赋予缺乏 mCD14 的细胞 LPS 敏感性。sCD14 水平升高与炎症感染性疾病和革兰氏阴性休克的高死亡率有关（LeVan et al., 2001）。
▼ 克隆与表达
骨髓单核细胞从多能干细胞向成熟功能单核细胞/巨噬细胞和粒细胞的分化伴随着多种变化，包括新细胞表面抗原的表达。这些抗原之一，CD14，一种 55-kD 的糖蛋白，优先在单核细胞谱系的成熟细胞表面表达。Goyert等（1988）分离出编码CD14的cDNA克隆，并分离出CD14基因。
Ferrero等人（1990）证明，与人类一样，鼠CD14的表达仅限于骨髓谱系。在小鼠和人中，CD14 蛋白均含有富含亮氨酸的基序，该基序重复了 10 次。
▼ 生化特征
Kelley et al.（2013）以4埃分辨率确定了人CD14的晶体结构。该结构揭示了典型的富含亮氨酸重复蛋白的弯曲螺线管，其 N 末端口袋可能与酰化配体（例如 LPS）结合。人和小鼠 CD14 的结构相似，不同之处在于人 CD14 含有扩展的口袋和替代的边缘残基，这些残基可能对 LPS 结合和细胞激活很重要。
▼ 基因功能
CD14 的表达谱及其包含在富含亮氨酸的蛋白质家族中以及其他受体基因的染色体位置，支持 CD14 作为受体的假设。Wright（1990）确实证明了它的受体功能，他表明它是脂多糖结合蛋白：脂多糖复合物（LBP；LBP；LBP）的受体。151990：脂多糖）；另见 Wright 等人（1990）。Gupta 等人（1996）用人 CD14 转染小鼠 70Z/3 细胞，结果表明这些细胞对肽聚糖（PGN）有反应，肽聚糖是细胞中存在的一种由短肽交联的交替 GlcNAc 和 MurNAc 组成的聚合物所有细菌的壁，但革兰氏阳性菌特别丰富。他们得出的结论是，CD14 不仅是 LPS 的细胞激活受体，也是 PGN 的细胞激活受体。
经历程序性细胞死亡（凋亡）的细胞在体内被吞噬细胞迅速清除，而不引起炎症。Devitt等（1998）表明，人类巨噬细胞表面的糖蛋白CD14对于凋亡细胞的识别和清除具有重要作用。CD14 还可以充当结合细菌 LPS 的受体，引发炎症反应。LPS 过度刺激 CD14 可导致致命的中毒性休克综合征。Devitt et al.（1998）表明凋亡细胞与CD14相互作用，引发凋亡细胞的吞噬作用。这种相互作用取决于 CD14 的一个区域，该区域与已知结合 LPS 的区域相同或至少密切相关。然而，与脂多糖不同，凋亡细胞不会引起巨噬细胞释放促炎细胞因子。这些结果表明，凋亡细胞的清除是由受体介导的，该受体与“非自身”成分（LPS）和“自身”成分（凋亡细胞）相互作用产生不同的巨噬细胞反应。
Savill（1998）总结了对ced-5的理解（参见DOCK1; 601403）和CD14与其他分子一起在细胞程序性死亡过程中发挥巨噬细胞吞噬细胞尸体的作用。该模型纳入了新提出的 ced-5 和 CD14 功能。
LPS 与 LBP 和 CD14 相互作用，将 LPS 呈递给 TLR4（603030），TLR4 通过 NF-kappa-B（见 164011）和 MAPK 信号激活炎症基因表达。Bochkov et al.（2002）证明，氧化磷脂通过阻断LPS诱导的炎症基因上调，但不抑制TNF-α（191160）诱导或IL-1-β（147720）诱导的NF-κ-B介导的炎症基因上调。 LPS 与 LBP 和 CD14 的相互作用。此外，在注射 LPS 的小鼠中，氧化磷脂抑制炎症并保护小鼠免受致命的内毒素休克。因此，在严重的革兰氏阴性细菌感染中，内源性形成的氧化磷脂可能起到钝化先天免疫反应的负反馈作用。此外，Bochkov等人（2002）鉴定了能够抑制内毒素（例如LPS）作用的化学结构，可用于开发治疗脓毒症的新药。
农民的孩子患过敏的风险较低。流行病学研究的结果表明，增加接触微生物化合物可能是导致风险降低的原因。适应性免疫反应的改变被认为是潜在的机制。Lauener 等人（2002）测量了已知可触发先天免疫反应的微生物化合物受体的表达。他们发现农民子女的血细胞表达的CD14和Toll样受体2（TLR2；603028）高于非农子女。他们提出先天免疫系统对环境中的微生物负荷做出反应并调节过敏性疾病的发展。
Zanoni et al.（2009）发现，LPS刺激小鼠骨髓源性树突状细胞（DC）可诱导Src（190090）激酶和Plcg2（600220）激活、Ca（2+）内流和钙调神经磷酸酶（见114105）-依赖核Nfat（见600490）易位。该途径的诱导不依赖于 Tlr4，并且完全依赖于 Cd14。Nfat 激活对于终末分化 DC 的凋亡是必要的，从而可以维持自我耐受并预防自身免疫。在体内阻断该通路可延长 DC 的存活时间并增强 T 细胞启动能力。Zanoni et al.（2009）得出结论，CD14通过NFAT激活参与DC生命周期的调节。
Baumann等人（2010）通过免疫共沉淀和共聚焦显微镜分析表明，CD14与小鼠和人类细胞中的TLR7（300365）和TLR9（605474）相互作用，并且是TLR7和TLR9依赖性促炎细胞因子诱导所必需的。Cd14 是小鼠 Tlr9 依赖性免疫反应和小鼠巨噬细胞最佳核酸摄取所必需的。Cd14 对于小鼠的病毒摄取来说是可有可无的，但它是触发 TLR 依赖性细胞因子反应所必需的。Baumann等人（2010）得出结论，CD14在核酸介导的TLR激活中具有双重作用，既促进核酸的选择性摄取，又充当内体TLR激活的辅助受体。
Zanoni et al.（2011）利用流式细胞术和共聚焦显微镜在小鼠细胞中证明，Cd14将LPS陪伴至Tlr4，导致Tlr4依赖于Syk（600085）的内化并通过Trif（607601）进行信号传导。Zanoni et al.（2011）得出结论，病原体识别受体诱导膜转运和信号转导。
Shirey et al.（2013）报道，Eritoran（也称为 E5564）是一种有效的、耐受性良好的合成 TLR4 拮抗剂，需要 CD14 和 TLR2 来保护小鼠免受流感引起的死亡。Eritoran 的治疗性给药可阻断流感引起的小鼠死亡，以及肺部病理学、临床症状、细胞因子和氧化磷脂的表达，并降低病毒滴度。CD14 直接结合 Eritoran 并抑制配体与 MD2（605243）的结合。Shirey 等人（2013）得出结论，Eritoran 对 TLR 信号传导的阻断代表了一种治疗与流感以及可能的其他感染相关的炎症的新方法。
Tang等（2017）发现TLR4（603030）及其辅助受体CD14的表达与脑海绵状血管瘤（CCM；CCM）的病变负担平行。116860）。他们研究了 188 名携带 KRIT1 Q455X 变异（604214.0004）的患者的 56 个炎症和免疫相关基因的 830 个遗传变异，并使用 MRI 测量了 CCM 病变负荷。经过统计分析，发现只有TLR4（rs10759930）和CD14（rs778587）2个基因的SNP与CCM病变数量增加显着相关。对TLR4-MEKK3-KLF2/4信号通路中基因的进一步分析发现，TLR4（rs10759931）和CD14（rs778588）的额外SNP与之前发现的连锁不平衡，但在其他通路基因中没有发现与病变负荷改变相关的SNP。Tang等（2017）发现TLR4和CD14中与CCM病变数量增加相关的SNP位于各基因的5-prime基因组区域，构成正向调节全血细胞的顺式表达数量性状位点（QTL） TLR4 和 CD14 的表达以剂量依赖性方式与风险等位基因数量相对应。这些结果得到了 GTEx 联盟数据的证实。此外，在Krit1内皮特异性缺失的易感小鼠（Krit1（ECKO）小鼠）中，Cd14的整体缺失阻止了CCM的形成。
▼ 测绘
Goyert等（1988）通过原位杂交和体细胞杂交DNA研究证明该基因位于5q23-q31条带。因此，CD14位于染色体5的一个区域，该区域包含一组编码多种骨髓特异性生长因子（IL3; 147740）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（CSF2；138960）或生长因子受体（CFS1的FMS受体；164770），以及其他生长因子和受体基因（血小板源性生长因子受体，173410，β-2-肾上腺素受体，109690，内皮细胞生长因子，131220）。这是患有某些形式的骨髓性白血病的患者中被删除的区域。
Ferrero et al.（1990）将CD14基因定位到小鼠染色体18。
Le Beau等人（1993）通过对135例恶性骨髓疾病患者中缺失的染色体5同源物进行荧光原位杂交研究，将CD14基因和邻近基因定位到5q31。
▼ 分子遗传学
Baldini et al.（1999）在距离转录起始位点-159位点的近端CD14启动子中鉴定出单核苷酸多态性（SNP），导致C到T的转变。TT 纯合子的 sCD14 水平显着高于 CC 或 CT 基因型携带者，而且 IgE 水平也较低。Unkelbach et al.（1999）、Hubacek et al.（1999）和Shimada et al.（2000）报道携带T等位基因的个体心肌梗死的风险增加。（Shimada et al.（2000）和Hubacek et al. .（1999）报告C/T多态性发生在距起始位点-260位。）
川崎病（KD）是一种儿童急性发热性血管炎，一些患者在急性期后出现冠状动脉病变。Nishimura等人（2003）发现67名川崎病患者与对照组相比，CD14/-159启动子区T等位基因的基因组频率和等位基因频率没有差异。然而，TT基因型的KD患者冠状动脉并发症多于CT或CC基因型的KD患者，且KD患者中T等位基因的频率显着高于C等位基因。Nishimura等人（2003）得出结论，T等位基因和TT基因型是川崎病患者冠状动脉并发症的危险因素，这可能与CD14 toll样受体反应的强度有关。
LeVan等人（2001）利用EMSA分析表明，近端CD14启动子中-159位的T等位基因在含有SP1（189906）、SP2（ 601801）和SP3（601804）转录因子。记者分析表明，具有低水平 SP3 的单核细胞（抑制 SP1 和 SP2 的激活）增加了 T 等位基因的转录活性。相比之下，C 和 T 等位基因在富含 SP3 的肝细胞中同等转录。LeVan等人（2001）提出，CD14启动子亲和力与SP3:SP1+SP2比率之间的相互作用在调节CD14转录和决定CD14启动子的2个变体的差异活性中起着关键的机制作用。
Yoon 等人（2003）在一项对 216 名韩国 IgA 肾病患者（161950 名）进行了 86 个月随访的研究中发现，在疾病进展的患者中出现了过量的 -159C 基因型（p = 0.03），并且存在风险随着 C 等位基因数量的增加，疾病进展的几率增加（趋势 p = 0.002）。与TT基因型患者相比，CC基因型患者的进展风险比为3.2（p = 0.025）。脂多糖刺激后，TT患者外周血单个核细胞释放的可溶性CD14比CC患者更丰富（p = 0.006），但膜结合CD14表达没有差异。TT患者刺激后释放的IL6（147620）比CC患者少（p = 0.0003）。Yoon等（2003）提出CD14 -159多态性是IgA肾病进展的重要标志，可能调节炎症反应水平。
▼ 动物模型
Haziot et al.（1996）报道Cd14缺陷小鼠对LPS诱导的休克具有抵抗力。
Kurt-Jones等人（2000）确定，在Cd14或Tlr4（603030）缺失的小鼠中，呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白的促炎细胞因子反应不存在或减弱。重要的是，Tlr4 -/- 小鼠肺部的传染性病毒水平较高，并且无法清除病毒或比野生型小鼠晚几天清除病毒。作者得出结论，TLR4 和 CD14 似乎不仅在识别脂多糖等细菌结构方面很重要，而且在针对病毒的先天免疫反应中也很重要。
