黄斑变性，与年龄相关，13；ARMD13
有证据表明对年龄相关性黄斑变性-13（ARMD13）的易感性是由染色体 4q25 上的 CFI 基因（217030）杂合突变赋予的。
▼ 说明
年龄相关性黄斑变性（ARMD）是一种中央视网膜的多因素疾病，是发达国家进行性视力丧失的最常见原因。与其他与年龄相关的慢性疾病一样，大多数病例是由多种环境和遗传因素之间的相互作用造成的，并产生一系列表型。在极少数情况下，ARMD 可能会较早出现，但 60 岁后患病率呈指数上升（Pras 等人，2015 年总结）。
有关年龄相关性黄斑变性（ARMD）的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 603075。
▼ 临床特征
Pras 等人（2015）研究了 2 个突尼斯犹太家庭，其中受影响的个体表现出严重的、高渗透性的早发性黄斑变性表型，其视网膜病变与常见的 ARMD 无法区分，并且老年失明的发生率很高。在第一个家庭中，两名患有 ARMD 的突尼斯犹太姐妹，年龄分别为 66 岁和 68 ，表现出明显的黄斑破坏和视力丧失机制。一位姐妹出现了脉络膜新生血管，治疗效果不佳，而另一位姐妹则出现进行性视网膜色素上皮（RPE）损失和地图样萎缩，周围有界限清楚的硬玻璃膜疣。姐妹俩都不抽烟。然而，外显子组分析（参见分子遗传学）揭示了遗传背景的差异，这可能解释了它们不同的特征。一名无关的 24 岁突尼斯犹太男子因结膜异物就诊，经检查发现患有广泛的中间型 ARMD，伴有多个小中心凹玻璃膜疣和颞部较大的融合性玻璃膜疣。他受影响的母亲和她的 3 个兄弟姐妹（分别是 50 岁和 60 岁）表现出干性（非新生血管性）ARMD，其特征不如先证者突出。他的外祖母在 74 岁时失明，患有湿性（渗出性）ARMD。Pras et al.（2015）指出，先证者有 10 年吸烟史，这是 ARMD 的一个明确的危险因素，这可能解释了他的疾病的早期发病。
▼ 测绘
在一项涉及 1,228 名 60 岁或以上患有干性或新生血管性晚期年龄相关性黄斑变性的无关白人患者和 825 名对照的病例对照研究中，Fagerness 等人（2009）分析了补体途径基因中的 1,500 个 SNP 和先前研究的感兴趣区域，并鉴定出与染色体4q25上的2个SNP rs13117504和rs10033900显着相关（分别为p = 2.11 x 10（-7）和6.46 x 10（-8））；2-SNP单倍型的关联性比单独的SNP略强（p = 1.18 x 10（-8））。与SNP连锁不平衡的编码外显子没有发现明显的功能变异。Fagerness et al.（2009）得出结论，这些 SNP 可能标记了一个未被发现的生物学相关变异。
▼ 分子遗传学
van de Ven等（2013）在84例无关的ARMD患者中分析了候选基因CFI（217030），发现了2个杂合错义突变：3个先证者中有G119R（217030.0010），1个先证者和3个受影响的家庭成员有G188A。在 192 名血统和年龄匹配的对照中未发现这两种突变，并且在携带 CFI G119R 或 G188A 取代的患者中未检测到 CFH（134370）共存突变。809例无关的ARMD病例中未发现G188A突变；然而，对 1,014 名 ARMD 病例和 711 名对照者进行的 G119R 变异筛查发现，另外 11 名病例中存在该变异，而对照组中没有发现该变异，这表明 G119R 变异与 ARMD 存在很强的相关性（p = 2.16 x 10（-4））。在其他病例中对 G119R 进行基因分型，结果在 3,567 例病例中总共 20 例中发现了该变异，而 3,937 例对照中只有 1 例被鉴定出该变异，这与 G119R 赋予发生 ARMD 的高风险一致（比值比，22.20；p = 3.79 x 10（-6））。Van de Ven et al.（2013）指出，大多数 G119R 变体携带者都患有 4 期 ARMD。携带小等位基因的 1 个对照在周边视网膜的所有 4 个象限中都有大量硬玻璃膜疣，但双眼黄斑正常。Van de Ven et al.（2013）也指出，此前曾在非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS3；AHUS3；612923）（Maga等，2010；Fakhouri 等，2010）；然而，尽管携带CFI G119R变异的ARMD患者表现出轻微的亚临床肾功能下降，但携带G119R的ARMD患者的肾功能与不携带G119R的ARMD患者相比没有显着差异。
Seddon et al.（2013）对2,493例报告的所有ARMD位点和相关通路中的681个基因的外显子进行了测序。首先，测试每个基因与对照组相比，病例中罕见变异负担的增加或减少。Seddon et al.（2013）发现，7.8% 的 ARMD 病例携带罕见错义 CFI 变异，而对照组为 2.3%（优势比 = 3.6；p = 2 x 10（-8））。与对照组相比，病例中存在大量功能障碍变异。Seddon et al.（2013）随后测试了个体变异与疾病的关联。
为了评估 CFI 基因中罕见变异的功能影响，Kavanagh 等人（2015）测量了具有和不具有罕见 CFI 变异的个体的循环血清因子 I（FI）蛋白水平。他们观察到携带罕见 CFI 变异的晚期 ARMD 个体的平均 FI 低于携带该变异的对照组（p 小于 0.001），并且携带 CFI 罕见变异和低 FI 的个体更有可能患有晚期 ARMD（p = 5.6） × 10（-5））。控制协变量后，与没有晚期 ARMD 的携带者相比，低 FI 增加了携带变异的患者晚期 ARMD 的风险（OR 13.6；p = 1.6 x 10（-4））并与没有罕见 CFI 变异的对照相比（OR 19.0; p = 1.1 x 10（-5））。
Pras等人（2015）通过对2名患有ARMD的突尼斯犹太姐妹进行全外显子组测序，鉴定出CFI基因（V412M；V412M；217030.0011）因家庭疾病而分离。对 12 名无关的突尼斯 ARMD 患者进行筛查，发现另一名 V412M 突变携带者，一名 24 岁的犹太男子；这种突变在他的家族中也与 ARMD 完全分离。对 200 个不相关的突尼斯犹太人对照进行分析，确定了 10 个杂合子，估计该人群中的携带者频率为 5%。2个家系V412M和ARMD连锁分析得出的lod评分为2.51（theta = 0），强烈提示CFI突变是致病原因。由于来自第一家庭的 2 个受影响的姐妹表现出不同的黄斑破坏机制，其中 1 个显示脉络膜新生血管形成和另一个 RPE 地理萎缩，Pras 等人（2015）比较了她们的外显子组数据并确定了一些遗传背景差异，包括差异在ARMS2基因（611313）中：发生CNV的姐妹独家携带2个杂合ARMS2变化，R38X（rs2736911）和A69S（rs10490924）；611313.0001）。作者指出，后一种变异被认为是湿型 ARMD 的既定危险因素。
