醛酮还原酶家族 1，成员 C4；AKR1C4

十氯酮还原酶；儿童发展研究中心；CDR
醛酮还原酶A；HAKRA
二氢二醇脱氢酶4；DD4
3-α-羟基类固醇脱氢酶，I 型

HGNC 批准的基因符号：AKR1C4

细胞遗传学定位：10p15.1 基因组坐标（GRCh38）：10:5,196,837-5,218,949（来自 NCBI）

▼ 说明

3-α-HSD 最著名的活性是将最有效的天然雄激素二氢睾酮转化为 5-α-雄激素-3-α,17-β-二醇（3-α-二醇），这是一种具有低得多的化合物活动（Dufort 等，2001）。I型3-α-羟基类固醇脱氢酶首先被鉴定为十氯酮还原酶（EC 1.1.1.225），这是一种醛酮还原酶，在人肝脏中催化十氯酮生物还原为十氯酮醇（Molowa et al., 1986）。

▼ 克隆与表达

Winters等人（1990）通过用抗CDR抗体筛选人肝脏表达文库，孤立出编码CDR的cDNA CCDR12和MCDR2（AKR1C2；600450），编码相关蛋白的cDNA。预测的人CDR蛋白与人和大鼠醛还原酶（103880）分别具有43%和50%的同一性。

秦等人（1993）分离出编码4种不同的人醛酮还原酶HAKRa（CDR）、HAKRb（AKR1C3）的cDNA；603966）、HAKRc（AKR1C1；600449）和HAKRd（AKR1C2）。他们指出，HAKRa 和 CDR 是相同的，只是 HAKRa cDNA 包含更长的 5 引物编码序列。预测的 323 个氨基酸 HAKR 蛋白具有超过 85% 的同一性。Northern 印迹分析显示，HAKRa 在肝脏中表达为主要 1.4-kb mRNA 和次要 3.5-kb mRNA。较小的转录本也在其他几种人体组织中表达。

3-α-羟基类固醇脱氢酶（3-α-HSD）催化NAD（P）依赖性的各种类固醇3-α-羟基的可逆氧化，并在类固醇激素和胆汁酸的代谢中发挥作用。二氢二醇脱氢酶（DD；EC 1.3.1.20）催化芳烃反式二氢二醇通过NADP连接氧化成相应的儿茶酚，并参与外源物质的代谢。Deyashiki等人（1994）分离出C11和C9，编码与3-α-HSD活性相关的2种人肝二氢二醇脱氢酶（DD）的cDNA。C11 cDNA 编码十氯酮还原酶，他们将其命名为 DD4。Hara等人（1996）指出C9 cDNA编码DD1（AKR1C1）。

Khanna等人（1995）分离出2个编码二氢二醇脱氢酶的基因，分别称为I型或DDH1和II型或DDH2，以及十氯酮还原酶（CHDR）基因。然而，序列分析显示Khanna et al.（1995）的I型基因对应于AKR1C1或AKR1C2，II型基因对应于AKR1C3（HAKRb），CHDR基因对应于AKR1C4（White, 1999）。

Fluck等人（2011）对正常胎儿和成人睾丸以及正常胎儿和成人肾上腺组织中的AKR1C基因进行了定量RT-PCR表达谱分析。AKR1C4 在胎儿和成人睾丸中表达，并且在胎儿肾上腺和成人肾上腺中含量丰富。

▼ 基因结构

Khanna et al.（1995）通过序列分析确定AKR1C4和AKR1C3基因含有9个外显子，跨度为15至20 kb。两个基因中 9 个外显子的大小和边界是相同的。

▼ 测绘

Khanna等人（1995）通过体细胞杂交分析和荧光原位杂交相结合，将AKR1C1、AKR1C4和AKR1C3基因定位到10p15-p14。

▼ 基因功能

十氯酮（Kepone）是一种有毒有机氯农药，在人肝脏中生物还原为十氯酮醇（Winters et al., 1990）。该反应由胞质酶十氯酮还原酶（CDR）（一种醛酮还原酶）控制。与醛酮还原酶家族的其他成员一样，CDR 是一种单体酶，需要 NADPH 作为辅助因子。

Khanna等人（1995）报道重组I型（HAKRa）和II型（HAKRb）人类3-α-HSD蛋白同时表现出还原酶和脱氢酶活性。Khanna等人（1995）使用带有基因特异性引物的RT-PCR确定I型mRNA仅在肝脏中表达。

3-α-HSD 参与糖皮质激素、孕激素、前列腺素、胆汁酸前体和异生素的代谢。人III型3-α-HSD（AKR1C2）与I型3-α-HSD（AKR1C4）有81.7%的氨基酸序列同一性（Dufort et al., 2001）。Dufort等人（2001）通过将表达I型和III型3-α-HSD的载体转染到转化的人胚肾（HEK293）细胞中，证明这两种酶都能有效催化完整细胞中二氢睾酮转化为3-α-二醇。RNA表达分析表明，人I型3-α-HSD仅在肝脏中表达，而3型表达更广泛，存在于肝脏、肾上腺、睾丸、脑、前列腺和角质形成细胞中。基于酶学特征和序列同源性，作者认为 I 型 3-α-HSD 是大鼠 3-α-HSD 的直向同源物，而 III 型 3-α-HSD 最近一定已经分化，似乎是人类和人类所独有的。可能更多地参与内分泌活动。

▼ 分子遗传学

瑞士46岁家庭，XY性逆转（SRXY8; 614279）最初由 Zachmann 等人（1972）研究，Fluck 等人（2011）在 AKR1C4 基因（600451.0001）中发现了一个剪接位点突变，在所有情况下都与 AKR1C2 I79V 突变（600450.0001）分离。AKR1C2基因的另外两个突变（600450.0002-600450.0003）在该家族中分离。Fluck 等人（2011）注意到该家族中 AKR1C2 突变的后果是一种限性常染色体隐性性状，所有受影响的个体都具有 46,XY 核型，Fluck 等人（2011）提出了一种遗传模式，其中发育缺陷的严重程度取决于2个基因的突变数量。由于该家族中鉴定出的所有突变都保留了部分活性，Fluck 等人（2011）指出 AKR1C2 和 AKR1C4 的相对重要性尚不确定；然而，第二位来自不相关家庭的瑞士患者（600450.0004）中存在 AKR1C2 突变，但没有 AKR1C4 突变，表明 AKR1C2 突变足以引起疾病表现，并且 AKR1C2 在这种性发育障碍中可能比 AKR1C4 发挥更重要的作用。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 46,XY 性别反转 8，修饰符

AKR1C4、EX2、-106G-T

瑞士46岁家庭，XY性逆转（SRXY8; 614279）最初由Zachmann等人（1972）研究，Fluck等人（2011）在AKR1C4基因中发现了一个剪接位点突变，在所有情况下都与AKR1C2 I79V突变（600450.0001）分离。Fluck等人（2011）假设AKR1C家族中除AKR1C2外的成员也可能催化3-α-HSD反应，并且微卫星分析无法区分这些紧密连锁的基因，Fluck等（2011）对染色体10p15和5个紧密连锁的AKR1C基因进行了测序。 Wang等在AKR1C4基因第2外显子（c.85-106G-T）上游内含子1 106 bp处检测到剪接位点突变，该突变与AKR1C2 I79V突变在所有5名携带者中分离。外显子捕获分析显示，在 50 个对照中未发现的剪接位点突变导致外显子 2（c.85_252del）丢失，预计这会导致阻碍类固醇底物结合的构型。COS-1 细胞中的功能分析表明，AKR1C4 突变体仅具有野生型活性的约 10%。