SH3 和多个锚蛋白重复结构域 1; SHANK1
生长抑素受体相互作用蛋白；SSTRIP
HGNC 批准的基因符号：SHANK1
细胞遗传学定位：19q13.33 基因组坐标（GRCh38）：19:50,659,255-50,719,802（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
生长抑素受体（SSTR）家族在神经元组织中广泛表达，通过与神经元突触前和突触后区室中的抑制性 G 蛋白相互作用来调节突触反应。许多神经递质受体通过专门的锚定蛋白锚定在各自的特定作用位点，这些锚定蛋白可以将受体与突触结构或细胞骨架的成分连接起来。Zitzer等人（1999）利用酵母2-杂交系统筛选与大鼠Sstr2（182452）C末端相关的细胞内蛋白质，鉴定出编码SSTRIP的部分人cDNA。他们筛选了人脑 cDNA 文库并分离了代表几种全长 SSTRIP 剪接变体的 cDNA。SSTRIP 的最长预测形式由 2,182 个氨基酸组成。该亚型包含 6 个 N 端锚蛋白重复序列，后跟 SH3 和 PDZ 结构域、7 个富含脯氨酸的区域和一个 C 端无菌 α 基序（SAM），该基序被认为是二聚化基序。另一种 SSTRIP 亚型缺少 6 个锚蛋白重复序列和 SH3 结构域。序列比较表明SSTRIP与cortactin（164765）结合蛋白（603290）一起形成细胞骨架锚定蛋白家族。大鼠脑膜分级表明 Sstrip 富含突触后密度（PSD）部分。对各种人体组织的 Northern 印迹分析在杏仁核、海马、黑质和丘脑中检测到 9-和 7.5-kb SSTRIP 转录本。仅在大脑以外的器官中发现了 7.5 kb 的转录物，例如心脏、骨骼肌、肾脏和肝脏。大鼠大脑切片的原位杂交显示 Sstr2 和 Sstrip 的表达模式存在惊人的重叠，包括在皮质的所有层和海马中。这两种蛋白质也在内侧缰核中显着表达。然而，在海马体中，Sstrip mRNA不仅在细胞体中检测到，还在分子层中检测到，这表明Sstrip mRNA可能被转运到神经元树突中。
Lim等人（1999）在大鼠Shank1和其他Shank家族成员中鉴定了4个可变剪接位点，其中一些导致Shank蛋白中特定结构域的删除。Shank剪接变体的表达在发育过程中在大鼠大脑的各个区域显示出差异调节。大鼠大脑的免疫印迹分析揭示了 Shank 亚型的大小和时空表达的异质性。Shank1免疫反应性集中在成年大脑的兴奋性突触位点，并且在出生后第7天的发育中的大鼠大脑中观察到点状Shank1染色。Lim等人（1999）得出结论，Shank家族成员的选择性剪接可能调节分子结构和谱。成人和发育中大脑 PSD 中柄相互作用蛋白的研究。
Mameza et al.（2013）指出，所有 SHANK 蛋白，包括 SHANK1，在 6 个锚蛋白重复序列之前都有一个保守的 N 端结构域。他们将这个结构域称为SHANK/PROSAP N-terminal（SPN）结构域。
▼ 测绘
Hartz（2005）根据SHANK1序列（GenBank AF163302）与基因组序列的比对，将SHANK1基因定位到染色体19q13.33。
▼ 基因功能
Zitzer等人（1999）利用叠加分析和免疫共沉淀实验证实了SSTR2与SSTRIP相互作用。
Naisbitt et al.（1999）确定大鼠Shank的PDZ结构域介导与GKAP（605445）C末端的结合，并且这种相互作用对于Shank在神经元中的突触定位非常重要。此外，他们还表明，SAM 结构域负责 Shank 的多聚化，并且富含脯氨酸的区域包含皮质蛋白（一种参与皮质肌动蛋白细胞骨架调节的肌动蛋白交联蛋白）的特异性结合位点。Naisbitt et al.（1999）假设Shank可能作为PSD中的支架蛋白发挥作用，并潜在地交联NMDA受体（见138249）/PSD95（602887）复合物并将其与肌动蛋白细胞骨架的调节因子偶联。
Tu et al.（1999）鉴定出荷马（参见 HOMER1；604798）-大鼠小腿中的结合域。Shank 和 Homer 从大鼠大脑中共免疫沉淀并共定位于 PSD。Shank还在Homer存在的情况下在异源细胞中聚集了mGluR5（138245），并介导Homer与PSD95/GKAP的共聚集。Tu等人（1999）得出结论，Shank可能在PSD中交联Homer和PSD95复合物并介导mGluR和NMDA受体信号传导。
Hayashi等人（2009）利用大鼠Homer1b、人HOMER3A（604800）和大鼠Shank表明Homer和Shank形成了网状矩阵结构。
Mameza 等人（2013）在酵母 2-hybrid 筛选中使用人脑表达 cDNA 文库，发现人 SHANK1 的分离 SPN 结构域与包含整个锚蛋白重复区域的 SHANK1 片段相互作用。利用大鼠Shank3（606230），他们发现Shank3 N末端的这种紧密的分子内相互作用限制了锚蛋白重复区域结合其配体Sharpin（611885）和α-fodrin（SPTAN1；182810）。
▼ 细胞遗传学
Sato et al.（2012）提供的证据表明，SHANK1 基因的破坏可能导致男性自闭症谱系障碍（参见例如 ASD, 209850）的发展。对 1,158 名无关的加拿大自闭症谱系障碍患者进行微阵列分析，发现 1 名男性患者存在杂合 63.8-kb 缺失，消除了 SHANK1 基因的外显子 1 至 20 以及邻近基因 CLEC11A（604713）。在该家族的另外 2 名男性中，发现该突变与高功能自闭症分离，包括阿斯伯格综合症（见 608638）。两名没有自闭症的女性也携带了这种缺失，尽管她们都很害羞并且有焦虑感。对 2 名缺失的受影响男性进行全外显子组测序，发现 PCDHGA11 基因（606298）中存在截短突变（tyr313 至 ter），该突变与 SHANK1 缺失分离，可能与表型有关。在一项单独的微阵列分析中，发现 456 名患有自闭症谱系障碍 (ASD) 的欧洲人中有 1 人携带影响 SHANK1 的最后 3 个外显子和整个邻近 SYT3 基因的从头杂合 63.4-kb 缺失（600327）；SYT3 的缺失可能导致了该患者的表型。该患者有一个患有自闭症的同父异母姐妹，她没有携带该缺失。第一个家庭和第二个患者的删除并不重叠。在 15,122 名对照个体中未发现影响 SHANK1 基因的缺失。Sato et al.（2012）指出SHANK2（603290）和SHANK3（606230）基因的单倍体不足与自闭症有关，并认为SHANK1缺失也可能导致男性表型，而女性携带者的外显率降低。
▼ 动物模型
Wohr et al.（2011）观察到，与野生型小鼠相比，Shank1缺失小鼠的超声波发声和气味标记水平较低。与对照组相比，Shank1缺失的幼鼠在与母亲和同窝小鼠隔离时发出的声音更少，而成年Shank1缺失的小鼠在靠近雌性的地方留下的气味标记也更少。此外，野生型小鼠根据之前的雌性互动改变了它们的叫声模式，而 Shank1 缺失的小鼠则不受影响，这表明 Shank1 缺失的雄性小鼠无法从社交经验中学习。Wohr et al.（2011）认为这些异常行为与自闭症社交沟通缺陷相关的表型是一致的。
