酮己糖激酶；KHK

肝果糖激酶

HGNC 批准的基因符号：KHK

细胞遗传学定位：2p23.3 基因组坐标（GRCh38）：2:27,086,772-27,100,762（来自 NCBI）

▼ 说明

肝果糖激酶，又称酮己糖激酶（KHK；EC 2.7.1.3），催化膳食果糖代谢的第一步，将果糖转化为果糖-1-磷酸（Bonthron等人总结，1994）。

▼ 克隆与表达

Bonthron等人（1994）分离并测序了KHK的全长cDNA克隆。他们发现替代的 mRNA 种类和替代的 KHK 同工酶是通过 KHK 基因的替代聚腺苷酸化和剪接产生的。相对于大鼠 KHK，KHK 蛋白显示出高水平的序列保守性。

KHK 存在两种亚型：KHK-A 和 KHK-C，是通过 KHK 前 mRNAS 的相互排斥的选择性剪接产生的。与 KHK-A 相比，KHK-C 对果糖表现出更高的亲和力，并且主要在肝脏中产生，因此几乎完全限制果糖代谢在该器官中（Mirtschink 等人总结，2015）。

▼ 基因功能

Mirtschink et al.（2015）表明，心肌缺氧通过缺氧诱导因子1-α（HIF1A；HIF1A；603348）SF3B1（605590）的激活和SF3B1介导的KHK-A到KHK-C的剪接转换。在小鼠中，心脏特异性缺失 Sf3b1 或 khk 基因消除（但不是单独的 khk-A）抑制了病理应激诱导的果糖代谢、生长和收缩功能障碍，从而确定了果糖代谢调节系统至关重要的信号成分和分子基础为病理性生长。

▼ 测绘

Hayward et al.（1996）分离出含有葡萄糖激酶调节因子（GCKR）的基因组克隆；600842）和KHK基因。通过荧光原位杂交（FISH），他们将 KHK 定位到 2p23.3-p23.2，这一分配得到了体细胞杂交分析的证实。Hayward等人（1996）通过高分辨率FISH将GCKR也对应到2p23.3-p23.2。GCKR 和 KHK 的接近性通过 2 色间期 FISH 得到进一步证明，这表明这 2 个基因彼此相距在 500 kb 以内，并且通过分析跨越 GCKR 和 KHK 之间间隔的重叠 YAC 和 P1 克隆来进一步证明。使用新的微卫星多态性将 GCKR-KHK 基因座放置在遗传图谱上的 D2S305 和 D2S165 之间。Hayward et al.（1996）指出，这些代谢相关基因的共定位对于解释 2 型糖尿病中的连锁或等位基因关联研究具有重要意义。它还提出了通过共同的顺式作用调控元件协调调控 GCKR 和 KHK 的可能性。

▼ 分子遗传学

在一个典型的家庭中，8 个兄弟姐妹中有 3 个患有果糖尿（229800）（Steinmann 和 Gitzelmann，1981；吉泽尔曼等人，1989；Boesiger et al., 1994）、Bonthron et al.（1994）发现所有受影响的个体都是KHK基因中2个突变的复合杂合子：gly40-to-arg（614058.0001）和ala43-to-thr（614058.0002）。两种突变都改变了 KHK 蛋白的相同保守区域。在 52 个不相关的对照个体的样本中没有发现这两种突变。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 果糖尿，必需品

KHK、GLY40ARG（rs104893643）

在一个瑞士家庭中，8 名同胞中有 3 名患有原发性果糖尿症（229800），Bonthron 等人（1994）发现 KHK 基因中 2 个突变存在复合杂合性：121G-A 转变，导致 gly40 到 arg（ G40R）取代，以及135G-A转变，产生ala43到thr（A43T；614058.0002）替代。两种突变都改变了 KHK 蛋白的相同保守区域。额外的保守氨基酸变化（val49-to-ile; V49I）存在于带有 A43T 的 KHK 等位基因上。因为父母是第三代表兄弟姐妹，所以预计会发现单一突变的纯合性。父亲是 I49 纯合子，母亲是 V49 纯合子。

.0002 果糖尿，必需品

KHK、ALA43THR（rs104893644）

Bonthron等人（1994）对果糖尿患者复合杂合状态下发现的KHK基因ala43-to-thr（A43T）突变的讨论（229800），参见614058.0001。