染色体 1p36 缺失综合征，远端
1p36 单体综合症
细胞遗传学定位：1p36 基因组坐标（GRCh38）：1:1-27,600,000
它代表由远端染色体 1p36 上的许多基因单倍体不足引起的连续基因缺失综合征。
另见近端染色体1p36缺失综合征（619343），其显示出重叠的特征。
▼ 说明
染色体1p36的结构性缺失会导致多种先天性异常和智力低下的综合征（Shapira et al., 1997）。1p36 单体是人类最常见的末端缺失综合征，每 5,000 名新生儿中就有 1 人发生（Shaffer and Lupski, 2000；Heilstedt 等，2003）。
另请参见伴有或不伴有大脑、眼睛或心脏异常的神经发育障碍（NEDBEH；616975），表现出重叠的特征，是由近端染色体1p36上的RERE基因（605226）杂合突变引起的。
另见Radio-Tartaglia综合征（RATARS; 619312），由染色体1p36上的SPEN基因（613484）突变引起，表现出重叠的特征。
▼ 临床特征
Bedell et al.（1996）引用了 11 名儿童的报告，这些儿童被描述为患有 2 种或多种具有重叠表型和以下特征变异的综合征：身材矮小（10 人中的 9 人）、前额突出（9 人中的 9 人）、短头畸形（7 人）共 7 项）、小头畸形（共 11 项中的 10 项）、中面部发育不全（共 10 项中的 10 项）、下颌/下巴突出（共 11 项中的 11 项）、耳廓发育不良（共 7 项中的 6 项）、听力损失（共 11 项中的 3 项）、先天性心脏病（7 项） 11 中）、肌张力低下（11 中 11）、DD/MR（11 中 11）、面裂（11 中 4）和早逝（11 中 3）。所有患者均与染色体 1 末端短臂缺失相关。
根据Shapira等人（1997）描述的13名受试者，该综合征的面部特征包括深陷的眼睛、扁平的鼻梁、不对称的耳朵和尖下巴。其他临床特征包括癫痫、心肌病、发育迟缓和听力障碍（Slavotinek et al., 1999；谢弗和赫尔施泰特，2001）。
Colmenares et al.（2002）认为SKI原癌基因（164780）可能导致1p36缺失综合征中常见的表型，特别是面裂；Ski -/- 小鼠表现出类似该综合征的特征。
Okamoto et al.（2002）描述了一位患有 1p36 缺失综合征的患者，FISH 证明 SKI 基因被删除。患者为一名4岁日本女孩，出生时畸形特征明显，右侧先天性髋关节脱位，需要手术治疗。7个月大时发现扩张型心肌病。肌肉活检诊断为先天性纤维型不平衡肌病。
Heilstedt et al.（2003）报道了62例1p36单体性患者。通过特定方案对三十人进行了系统检查，包括听力评估、腭和眼科检查、超声心动图、神经系统评估和甲状腺功能测试。30人中有5人（17%）存在口颌面裂异常；30人中有20人（67%）存在远视。30 人中有 6 人（20%）患有甲状腺功能减退症。所有 30 名儿童均患有发育迟缓和智力低下。30 人中，26 人（87%）患有肌张力低下。29 例中有 21 例（72%）存在口咽言语障碍。7 名受试者（23%）有婴儿期扩张型心肌病病史。没有人的病情随着时间的推移而恶化。13 名受试者（43%）患有结构性心脏缺陷，最常见的是动脉导管未闭。82% 的受试者存在一定程度的听力障碍，几乎所有受试者都是感音神经型听力障碍。
Tan et al.（2005）报道了一名具有Cantu综合征特征的16岁男孩（239850），发现其远端1p36缺失。该男孩还具有这两种综合征之前未描述过的特征，包括高胆固醇血症、II 型糖尿病、复发性骨折和非酒精性脂肪性肝炎。
Neal等人（2006）报道了一名3岁女孩，她患有发育迟缓、杜安综合征、听力损失、面部特征轻度畸形（包括耳朵后旋、位置稍低、鼻梁宽）以及脊柱侧凸。MRI脑成像显示左侧脑室周围结节性异位（参见PVNH1；300049），胼胝体喙部截断，脑室轻度增大，以及与髓鞘形成延迟一致的斑片状高信号区域。FISH 分析检测到 1p36 缺失，D1S468 和 D1S450 之间杂合性丢失，表明 1pter-p36.22 上最多有 9.6 Mb 的缺失区域。已证明导致PVNH1的FLNA基因（300017）的测序显示该患者的编码区没有改变。
Battaglia等人（2008）评估了60名1p36缺失综合征患者（41名女性和19名男性）。95%的患者报告有小头畸形，所有患者都有直眉、深陷的眼睛、中面部发育不全、宽鼻根/鼻梁、长人中和尖下巴。其他畸形特征包括小短头畸形（65%）、内眦赘皮（50%）、大的晚闭前囟（77%）和后旋转的低位异常耳（40%）。短指/弯曲指和短足是突出的。71% 的人存在心脏缺陷，其中 23% 患有致密化不全心肌病。其他发现包括视觉注意力不集中（64%）、视觉异常（52%）、感音神经性耳聋（28%）、骨骼异常（41%）、生殖器异常（25%）和肾脏异常（22%）。88% 的人患有中枢神经系统异常：44% 的人患有癫痫发作，95% 的人患有肌张力低下。所有患者均存在发育迟缓、言语能力差或缺席等症状，47% 的患者存在行为障碍。随着时间的推移，观察到所有患者的发育逐渐进展。
Bursztejn et al.（2009）报道了一名8岁女孩，最初临床诊断为Aicardi综合征（304050），随后发现她携带染色体1p36的11.73-Mb末端从头缺失，从而修正了诊断。她在 3 个月大时出现婴儿痉挛症、双侧瞳孔缺损、胼胝体发育不全以及精神运动发育迟缓。其他特征包括深陷的眼睛、低位且向后旋转的耳朵、短指和多毛症。她还有心房间和小梁心室间通讯。发现该缺失发生在卵子发生期间的母体染色体上。该报告强调了这两种疾病之间的表型重叠。
D\'Angelo 等人（2010）描述了 9 名不相关的患者，其远端 1p36 从头缺失，大小范围为 2.2 至 10.2 Mb。可以研究的四个缺失发生在母体等位基因上。其中 4 名患者是从 154 名患有与食欲过盛和肥胖相关的精神运动迟缓的患者中确定的，表明这是单体性 1p36 的另一个可变特征。其中 5 名患者是从 83 名疑似因智力低下而患有 1p36 单体的患者中确定的。其中三名肥胖患者不具有 1p36 单体的典型面部特征，且认知功能障碍稍轻。D\'Angelo et al.（2010）认为PRKCZ基因（176982）参与其中，该基因在所有患者中均被删除，但也指出了位置效应的可能性。
Dod等（2010）报道了一名25岁男性1p36单体，出现左心室致密化不全症状（LVNC；604169）作为一个成年人。在婴儿期和儿童期，他有严重的发育迟缓、面部畸形、癫痫发作和射血分数低（15%至20%）的心肌病。他还患有脊柱侧弯和痉挛性四肢瘫痪。
Shimada et al.（2015）鉴定出 50 名日本患者存在各种类型的染色体 1p36 缺失。多数患者存在颅面部畸形，包括直眉（84%）、眼窝深陷（93%）、宽鼻梁（97%）、低耳（88%）、尖下巴（89%）。其他常见的特征包括距离降低、张力减退、吸吮不良、癫痫发作（70%）和婴儿痉挛症（16%）。许多患者的脑部成像有非特异性发现，最常见的是脑室扩大。分别有 69% 和 22% 的患者发现先天性心脏缺陷和心脏功能异常。最常见的发现是动脉导管未闭和室间隔缺损。更多变化的特征包括隐睾、听力问题和斜视。
▼ 细胞遗传学
Heilstedt et al.（2003）使用 1p36 最远端 10.5 Mb 的重叠大插入克隆重叠群，评估了来自 60 个家族的 61 名 1p36 单体受试者的缺失大小。他们发现了纯粹的末端缺失、间质缺失、衍生的染色体以及更复杂的重排。尽管展示了一些断点集群，但没有单一的公共断点。他们发现 60% 的 1p36 末端从头缺失来自母系遗传的染色体。
Heilstedt et al.（2003）从61个家系中确定了62名1p36缺失的患者。大多数缺失发生在母系衍生的染色体上。他们鉴定了末端缺失、间质缺失、衍生染色体和复杂的重排。回顾起来，98% 的缺失可以通过常规染色体分析并仔细关注 1p36 来识别。发育迟缓/精神发育迟滞是最常见的临床指征。母体血清甲胎蛋白（AFP；5例产前诊断病例中，4例检出（104150）。受影响孩子出生时的母亲年龄明显低于美国普通人口的平均年龄。患者的照片显示鼻梁和鼻子平坦，下巴尖。
为了进一步描述单体 1p36 的基因型/表型相关性，Redon 等人（2005）应用基于微阵列的比较基因组杂交，使用覆盖染色体 1 常染色质部分 99.5% 的重叠克隆微阵列，对 6 名具有以下特征的临床特征的患者进行了研究：单体 1p36。所有患者均证实存在缺失。两名表现出非常相似特征（面部特征和精神发育迟滞）的患者具有明显且不重叠的 1p36 缺失。Redon et al.（2005）提出，单体性1p36综合征可能是由于1p36重排的位置效应而不是缺失区域中连续基因的单倍体不足所致。
单体性 1p36 的特点是缺失大小的显着变异，没有共同的断点。在对该疾病的回顾中，Gajecka 等人（2007）发现缺失大小与观察到的临床特征数量之间没有相关性。对1p36缺失的评估发现，大多数（52%至67%）是纯末端缺失，其次是间质缺失（10%至29%）、不平衡易位（7%至16%）和复杂重排（7%至12%）。
El-Hattab等人（2010）描述了一名患有OEIS复合体（258040）和染色体1p36缺失的女婴，她表现出两种疾病的特征，包括脐膨出、泄殖腔外翻、肛门闭锁、骶骨节段缺陷、肾错位和旋转不良、生殖器异常、耻骨联合分离、小短头畸形、前囟大、心间隔缺损、肋骨融合、肢体畸形、发育迟缓和典型的面部特征。12 个月大时，患者出现肠梗阻，并发展为感染性休克和多器官衰竭，最终死亡。染色体微阵列分析检测到染色体 1p 的 2.4 Mb 末端缺失。没有证据表明单亲二倍体。El-Hattab et al.（2010）认为OEIS复合体可能是由位于1p36区域的一个基因的隐性突变引起的，该缺失揭示了位于完整同源物上的突变；然而，他们指出，这是第一例报告的 OEIS 复合体与 1p36 缺失相关的病例，并且该病例也有可能代表 2 个孤立条件的偶然发生。
Graham等人（2004）最初描述的两姐妹表现出Warburg Micro综合征的特征（见600118），包括小头畸形、白内障、小角膜、皮质失明、额叶皮质厚度增加、脑室扩大、简化的不规则脑回模式、全身肌张力低下、癫痫发作、严重智力低下、小阴唇发育不全、多毛症和出生后生长迟缓，Handley 等人（2013）发现了涉及染色体 1p36 和 21q22 的不平衡微缺失/微重复。从染色体 1p36.33 至 1p36.23 存在约 6.9 至 7.1 Mb 的缺失，包含 1p36 缺失综合征的关键区域，以及从 21q22.3 至 21qter、远端的约 5.6 至 6.0 Mb 的重复唐氏综合症（190685）关键区域。亲本核型分析证实姐妹的父亲是平衡易位的携带者。覆盖两姐妹 1p36 缺失区间的微卫星基因分型揭示了不同的母体单倍型，从而排除了新的隐性基因导致表型的可能性。
▼ 诊断
Heilstedt et al.（2003）建议对1p36单体的病例采取多步骤的方法，以提供最准确的咨询信息：首先，通过仔细的细胞遗传学分析和使用含有CDC2L1基因座的探针进行FISH来鉴定1p36的缺失（176873）；其次，端粒区域特异性 FISH 来鉴定衍生染色体；第三，FISH 在具有衍生染色体的父母中使用信息探针来揭示父母易位（显然对遗传咨询具有重要意义）。最后，临床医生对 1p36 单体诊断的怀疑对于正确诊断至关重要。
产前诊断
Campeau等人（2008）描述了2例1p36单体综合征患者，经产前超声检查发现其脑部异常，特别是脑积水和脑室扩大。在 1 名患者中，羊膜穿刺术和核型分析未显示缺失，只有通过使用阵列比较基因组杂交才变得明显。对之前报道的病例的回顾表明，在这种缺失综合征中，大脑异常即使不一致，也是常见的。这些异常包括脑积水、多小脑回、脑萎缩和胼胝体发育不全。Campeau et al.（2008）指出，某些小的或间质性缺失可能无法通过标准方法识别。
▼ 分子遗传学
Bedell et al.（1996）进一步鉴定了核型为46,XY, del（1）（p36.3）的患者的缺失区域，并鉴定了定位在缺失区域内的基因，dishevelled-1基因（DVL1） ; 601365）。作者推测该基因可能通过单倍体不足或通过基因组印记在所观察到的综合征的发病机制中发挥作用。
Windpassinger et al.（2002）定位了γ-氨基丁酸A受体δ子单元基因（GABRD；137163）到染色体1p36.33，位于1p36缺失综合征基因丢失的关键区域内。由于该基因编码大脑中的 GABA 通道，作者认为它可能是该综合征中神经发育和神经精神异常的候选基因。
Rosenfeld et al.（2010）报道了 5 名患者的染色体 1p36.33 存在 200 至 823 kb 重叠间质性缺失，这些缺失与该综合征的典型特征相关，包括智力低下、畸形特征、肌张力低下、行为异常和癫痫发作。最小的重叠区域为174 kb，包含5个基因，其中1个可能参与神经元信号传导（GNB1；139380）。其中2名癫痫患者存在GABRD缺失，3名患者存在PRKCZ（176982）和SKI（164780）缺失。
在 18 名染色体 1p36 缺失的患者中，有 17 名显示出心肌疾病的证据，包括左心室致密化不全（LVNC）或心肌病（见 615373），Arndt 等人（2013）对染色体缺失的区域进行了比对，并确定了一个共同的特征。 chr1:3,224,674-3,354,772 bp（GRCh37）处的缺失区间仅涉及单个基因PRDM16（605557）。对 LVNC 先证者或移植后扩张型心肌病患者的 PRDM16 进行测序，发现了 7 个突变（参见例如 605557.0001-605557.0006），这些突变在对照或外显子组测序数据库中不存在。在 18 名染色体 1p36 缺失的患者中，有 14 名患者的 SKI 基因也被删除；然而，孤立 LVNC 队列中的 SKI 分析显示没有突变。
De Leeuw和Houge（2014）表示，他们对Arndt等人（2013）论文中提出的证据的分析结果并不支持这些作者的结论，并且PRDM16（605557）不太可能是一个1p36 缺失综合征引起的心肌病。Arndt et al.（2014）一致认为PRDM16的单倍体不足是1p36缺失综合征心肌病不太可能或不常见的原因。然而，他们引用了另外3条孤立的证据来支持PRDM16在心肌病中的作用：首先，左心室致密化不全的非综合征形式中的PRDM16突变（604169）；其次，成人扩张型心肌病中有害的PRDM16变异体显着过量（115200）；第三，斑马鱼中几种 PRDM16 变体的体内建模数据。
Shimada et al.（2015）鉴定出 50 名日本患者存在多种染色体 1p36 缺失。38 名患者（76%）发现纯末端缺失，7 名患者（14%）发现不平衡易位，5 名患者（10%）发现间质缺失（见 619343）。将临床特征与基因分型缺失区域进行比较，可以将可能导致独特颅面特征和智力障碍的区域缩小到染色体 1p36.33 上分别重叠的 1.8-2.1 和 1.8-2.2-Mb 区域。缺失大于6.2 Mb的患者没有表现出行走能力，这表明严重的神经发育迟缓可能受到KCNAB2（601142）和CHD5（610771）单倍体不足的影响。PRDM16（605557）、PRKCZ（176982）和RERE（605226）的单倍体不足可能与心脏异常有关。
Zaveri等人（2014）利用基于阵列的分子分析来定义1p36缺失综合征患者的缺失区域，比较了心脏临床特征，并在染色体1p36上确定了5个心血管畸形的关键区域和2个心肌病的关键区域。注意到了多个候选基因，作者认为两个或多个基因的单倍体不足可能会导致心血管表型。
