脱水遗传性口细胞增多症 1 伴有或不伴有假性高钾血症和/或围产期水肿；DHS1

脱水遗传性造血细胞增多症；DHS
遗传性干细胞增多症
遗传性脱细胞症
假性高钾血症，家族性，1，由于红细胞渗漏；PSHK1
假性高钾血症爱丁堡

有证据表明脱水遗传性口细胞增多症（DHS）是由染色体 16q24 上的 PIEZO1 基因（611184）杂合或纯合突变引起的。

▼ 说明

脱水遗传性口红细胞增多症（DHS）又称遗传性干细胞增多症，是一种以原发性红细胞脱水为特征的常染色体显性溶血性贫血。DHS 红细胞表现出总阳离子和钾含量降低，但钠和水的净增加量并未按比例增加。DHS 患者通常表现出轻度至中度代偿性溶血性贫血，红细胞平均红细胞血红蛋白浓度升高，渗透脆性降低，这两者都反映了细胞脱水（Zarychanski 等人总结，2012）。由于室温下储存的红细胞失去 K+，患者还可能出现围产期水肿和假性高钾血症。一小部分红细胞在血涂片上表现为口细胞。可能会出现脾肿大和胆石症等并发症，分别是由于脾脏中红细胞滞留增加和胆红素水平升高引起的。DHS的病程常常与铁超负荷有关，铁超负荷可能导致肝铁苷沉着症（Albuisson et al., 2013总结）。

脱水红细胞，包括来自遗传性干细胞增多症患者的脱水红细胞，在体外显示出对疟原虫的延迟感染率，这表明了对抗疟疾的潜在保护机制（Tiffert et al., 2005）。PIEZO1 的多态性在非洲人后裔群体中富集并导致干细胞增多，赋予体外对疟原虫感染的抵抗力（见 611184.0016）。

家族性假性高钾血症中的“渗漏红细胞”在室温下储存时表现出温度依赖性钾损失，表现为明显的高钾血症。红细胞在体内表现出寿命缩短，但没有明显的溶血。对阳离子含量和运输的研究表明，在 37 摄氏度下，渗透性略有增加，并且细胞脱水程度有所增加，这与脱水遗传性口细胞增多症中所见的变化在性质上相似。生理学研究表明，钾的被动渗漏具有异常的温度依赖性，使得钾的渗漏对温度的敏感性低于正常细胞（Iolascon等人总结，1999）。

Carella等人（2004）指出，已报道了与血液学表现无关的3种假性高钾血症的临床形式，主要基于泄漏-温度依赖性曲线：（1）假性高钾血症Edinburgh，其中曲线具有浅斜率；（2））假性高钾血症Chiswick或Falkirk（见609153），其中曲线呈肩状；(3) 假性高钾血症 Cardiff（见 609153），其中泄漏的温度依赖性呈现“U 形”轮廓，最小值为 23 ℃。Gore 等（2004）指出，钾通量温度个人的概况每年都一致，而且谱系中受影响的成员也一致。

遗传性口形细胞增多症的遗传异质性

脱水遗传性口细胞增多症-2（DHS2；616689）是由染色体19q13上的KCNN4基因（602754）突变引起的。另一种形式的口细胞增多症，涉及伴有轻微血液学异常的家族性假性高钾血症（PSHK2；609153），是由染色体2q35上的ABCB6基因（605452）突变引起的。冷冻水细胞增多症（CHC；185020）是由染色体17q21上的SLC4A1基因（109270）突变和伴有神经系统缺陷的造口素缺陷性冷冻水细胞增多症引起的（SDCHCN；608885）是由染色体1p34上的SLC2A1基因（138140）突变引起的。遗传性口细胞增多症的一种过度水合形式（OHST；185000）是由染色体6p12上的RHAG基因（180297）突变引起的。

有关狗家族性口细胞增多症和肥厚性胃炎（一种常染色体隐性遗传综合征）之间关系的讨论，请参阅 137280。

Delaunay（2004）回顾了红细胞膜对单价阳离子通透性的遗传性疾病，指出基于临床表型的实体之间“不可避免的”重叠。

Bruce（2009）对遗传性口红细胞增多症和阳离子渗漏红细胞进行了综述，指出一致的特征包括溶血性贫血、单价阳离子渗漏以及红细胞形态的变化，这些变化似乎遵循一个连续体，从正常盘状细胞到口状细胞再到棘状红细胞在 DHS 中，以及从盘细胞到口细胞到球形细胞到 OHST 中的碎片。Bruce（2009）提出，潜在的病理机制可能涉及错误折叠的突变蛋白，这些突变蛋白逃脱了细胞的质量控制系统并到达红细胞膜，在那里它们破坏了红细胞膜结构并导致阳离子泄漏，从而改变了红细胞的水合作用。红细胞，从而改变细胞的形态和活力。

King和Zanella（2013）概述了由位于红细胞膜不同层的膜蛋白缺陷引起的两类非免疫遗传性红细胞膜疾病：红细胞细胞骨架疾病，包括遗传性球形红细胞增多症（见182900）、遗传性椭圆形红细胞增多症（见611804）和遗传性焦细胞增多症（266140）；红细胞膜阳离子通透性障碍或遗传性口细胞增多症，包括 DHS、OHST、CHC 和 PSHK。作者指出，由于没有针对遗传性口细胞增多症的具体筛查试验，初步诊断是基于某些患者存在代偿性溶血性贫血、大红细胞增多症以及温度或时间依赖性假性高钾血症。King等人（2015）报告了国际血液学标准化委员会（ICSH）非免疫遗传性红细胞膜疾病实验室诊断指南。

▼ 临床特征

Miller等人（1971）描述了一个患有口细胞增多症的瑞士-德国血统的大家族，其中3名受影响的同胞似乎是纯合子，而其他50名受影响的家族成员是杂合子。纯合子患有溶血性贫血、渗透脆性降低、细胞内钠增加以及钠泵速率显着增加。杂合子没有贫血，但有胆石症和间歇性黄疸。脆性降低使其与其他形式的口细胞增多症伴溶血性贫血区别开来。Glader et al.（1974）将这种疾病描述为干燥细胞症。

Stewart等人（1979）在爱丁堡的一个家族的3代16名成员中观察到，如果不及时分离红细胞，血浆钾就会升高。体内血浆钾浓度正常。受影响的人没有贫血。作者推测地高辛抑制红细胞钠钾泵，可能会加剧红细胞钾消耗并导致明显的溶血。如果肾或肾上腺功能受损，可能会导致危险的高钾血症。Luciani 等人（1980）报道了一对受影响的母女。Stewart和Ellory（1985）报道的家族表现出轻度遗传性干细胞增多症。James和Stansbie（1987）研究了红细胞钾流失的特征。

DHS 中的红细胞（RBC）存在膜异常，对阳离子的渗透性增加，钾的流出量大于钠的流出量。因此，随着总阳离子含量的减少，这些红细胞失去的钾多于获得的钠。产生渗透抵抗性干细胞。Glader等人（1974）首次将这种疾病描述为干燥症。Monzon 等人（1981）研究的一个家庭中的两名患者的红细胞钙调蛋白水平是正常值的 3 至 4 倍。运动引起的溶血发生在行军、慢跑、打康加鼓、空手道和其他需要手或脚在坚硬表面上反复撞击的活动中。

Platt 等人（1981）发现，一位 21 岁的世界级自由泳竞技运动员在训练期间出现的疲劳、黄疸、苍白和尿液变黑的症状是细胞干燥症的结果。虽然大多数人在足够坚硬的表面和足够长的跑步时间下会出现一些血红蛋白尿，但最易受影响的人可能有潜在的膜蛋白异常（Banga et al., 1979）。Platt 等人（1981）在他们的游泳受试者中证明，干细胞比正常红细胞更容易因剪切应力而发生溶血。通过对干细胞进行再水合的实验操作，可以在体外部分校正敏感性。相反，正常红细胞可能因脱水而变得对剪切敏感。干细胞增多症的另一端是遗传性口细胞增多症（或水细胞增多症）；185000），其中红细胞水合过度且钠负荷过多。

Vives Corrons 等人（1991）描述了与红细胞膜对 Na+ 和 K+ 通透性增加有关的干细胞增多症和慢性溶血性贫血。红细胞特征被认为是从父亲遗传的。VII因子（613878）可能的缺陷是从母亲遗传的。

Vives Corrons 等人（1995）报道了 6 个无亲属关系的西班牙家庭，其中 11 名成员受到影响。他们证明了异常的热稳定性是这种疾病的一个特征，并表明，连同平均红细胞血红蛋白浓度的增加和红细胞渗透脆性的降低，该特征对于干细胞增多症的诊断很有用。他们评论说，尽管临床和实验室证据表明存在轻度至中度溶血，但受影响的人通常表现出正常或接近正常的血红蛋白水平。

Entezami 等人（1996）描述了与围产期水肿相关的脱水遗传性口细胞增多症。Grootenboer 等人（1998）描述了一种多效性常染色体显性综合征，包括 DHS、遗传性假性高钾血症和严重的围产期水肿（包括腹水）。8个月大时水肿自然消退。在Grootenboer等人（1998）报道的家庭中，据说先证者的父母没有血缘关系，但他们是吉普赛人，这增加了常染色体隐性遗传病假显性遗传的可能性。先证者出生前3周超声检查发现腹水，羊膜穿刺发现高胆红素血症。怀孕 31 周后发生自然分娩。出生时全身水肿，腹水盛行，溶血性贫血，肝脾肿大。呼吸衰竭需要机械通气。在生命的最初 10 天内，需要进行一次换血和 2 次浓缩红细胞输注。在其他血浆阳离子浓度和心电图没有任何异常的情况下，存在高钾血症。母乳喂养期间腹水具有乳糜性。先证者的母亲在1个月大时就因出生后腹水和全身水肿被送往医院。3个月大时腹水消退。母亲之前曾怀过双羊膜双胞胎，但在 27 周时自然终止。一名双胞胎因全身水肿（包括腹水、胸膜和心包积液）在子宫内死亡。另一名婴儿在出生 24 小时后因不明原因死亡，但据报道没有表现出全身水肿。先证者20岁时住院时，其母亲被发现患有代偿性DHS以及假性高钾血症。父亲的血液学检查正常。Grootenboer等人（1998）提出，在母亲和她至少两个孩子身上看到的各种表现是单个位点突变的结果。

Carella等（1998）将这种疾病称为脱水遗传性口细胞增多症（DHS）。它是溶血性贫血中最常见的遗传性口形细胞增多症，由于单价阳离子 Na 和 K 的膜通透性异常高而导致红细胞形状异常。临床表现多种多样，从轻微到严重不等。与巩膜黄疸、脾肿大和胆石症相关的中度溶血性贫血。铁过载可能会在以后的生活中发生。该疾病以常染色体显性遗传方式遗传。

Stewart 等人（1996）记录了来自 3 个 DHS 家族受影响个体的脾切除术后血栓并发症，其中包括 Miller 等人（1971）最初报道的瑞士-德国亲属和 Lane 等人（1990）先前报道的一个家族，以及来自 4 个 OHST 家庭的患者。Stewart et al.（1996）指出，由于脾切除术对口形细胞增多症的治疗效果有限，因此不应在未经仔细考虑的情况下进行。作者还指出，许多患者存在明显的铁超负荷倾向，即使没有过度输血且与脾切除无关。

Perel等人（1999）报道了一名患有脱水遗传性口细胞增多症的15岁男孩接受了脾切除术，并出现了罕见的术后并发症：部分门静脉血栓形成。通过及时的肝素治疗，在接下来的 6 年里，血栓没有扩散，也没有发生进一步的海绵样变。此前仅在患有遗传性口细胞增多症的成人中报道过这种并发症。

Iolascon 等人（1999）研究了 Stewart 等人（1979）首次描述家族性假性高钾血症的家族，发现该疾病与遗传性干细胞增多症所对应的染色体 16 区域相同（参见 MAPPING）。这一事实以及假性高钾血症中的红细胞在 37 摄氏度下表现出通透性略有增加以及细胞脱水程度与脱水遗传性口细胞增多症中所见的变化在性质上相似的事实表明，这些疾病是等位基因的。

Latham等人（2002）报道了一名58岁女性，1977年被诊断患有家族性假性高钾血症，尽管脾脏完好，但她却患有严重的复发性血栓栓塞性疾病。Stewart等人（1979）和Iolascon等人（1999）此前曾报道过她的家人。她的红细胞在体外静置时表现出细胞钾渗漏的经典表型，但不具有口细胞形态。

Rees等（2004）指出，有3个家族报道脱水遗传性口细胞增多症与自限性围产期腹水综合征有关（Entezami等，1996；格鲁滕布尔等人，2000；巴苏等，2003）。作者描述了一名 16 岁女孩，她在新生儿期就出现肝功能检查异常和腹水。肝活检显示肝炎和脂肪变化。腹水在 6 个月内消退。15岁时，她出现了一次急性溶血，并被重新检查；诊断为脱水遗传性口细胞增多症。由于红细胞离体钾流失而出现假性高钾血症。这些观察结果证实了先前提到的脱水遗传性口细胞增多症、假性高钾血症和围产期腹水之间的关联，并表明腹水主要来源于肝脏。

Syfuss等人（2006）研究了一名65岁男性，他在55岁时被诊断出患有肝铁黄素沉着症，但他携带的HFE基因中的H63D杂合突变并不能完全解释该病（613609.0002）；不携带经典的HFE突变C282Y（613609.0001），铁转运蛋白基因（SLC40A1）未检测到突变；604653）。铁代谢相关的血清参数大多正常，但转铁蛋白饱和度升高60%，肝铁浓度为62μmol/g。在血涂片上观察到高密度细胞和稀有口细胞或前口细胞百分比增加后，进行了细胞计数法，结果显示渗透梯度曲线向左移动，表明渗透阻力增加和细胞水合作用减少，其模式拟合如下：国土安全部。对 7 年期间常规血浆钾测量结果的回顾显示，数值在正常高值和升高值之间波动，与假性高钾血症一致。Syfuss et al.（2006）指出，虽然已知 DHS 会导致严重的铁超负荷，但患者中 DHS 异常轻微的血液学表现却被忽视了。作者指出，该患者还患有肢带型肌营养不良症（参见 MFM3, 609200），这是由于肌节蛋白基因（MYOT; 604103），相信是巧合。

Beaurain等（2007）报道了一个表现出假性高钾血症的DHS的大型3代法国亲属，其中同一家族的2个分支被孤立确定，其中1个分支已被Grootenboer等（2000）研究（家族\'VA \'）。8 名患者的血浆钾浓度超过 5.0 mmol/L，另外 3 名患者的血浆钾浓度略低于该阈值。受影响成员的血涂片上的口细胞异常稀少，在 1 名轻度疾病患者中，口细胞形成不完全。

Martinaud 等人（2008）描述了一名患有 DHS 的妇女和她的儿子。这位60岁的母亲在27岁时被诊断为慢性溶血性贫血后接受了脾切除术，在接下来的几年里，她至少出现了5次深静脉血栓，并发展为慢性门静脉血栓，导致食管静脉曲张，需要每年进行硬化治疗并最终切除。血涂片显示 5% 的口细胞，并且在细胞计数仪上显示渗透梯度曲线左移，这是 DHS 的高度特征。她28岁的儿子除了黄疸外没有任何症状，其血涂片和角细胞计数与他母亲相似。两名患者均没有假性高钾血症的证据。Martinaud et al.（2008）指出，两名患者体内都存在针对 IgG 的抗磷脂抗体，尽管它们与疾病的关联（如果有的话）尚不清楚。

Houston 等人（2011）研究了加拿大一个大家族的 29 名受影响和 77 名未受影响的成员，孤立出与平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）升高和渗透脆性降低相关的常染色体显性溶血性疾病，这是一种与遗传性干细胞增多症最一致的表型。短暂性贫血、黄疸、红色或棕色尿液、红细胞输注以及胆结石或胆囊切除术病史在受影响个体中均显着高于未受影响个体（p 小于 0.01）。尽管网织红细胞计数的平均百分比为 9.7%，但受影响的个体并不贫血，而且他们的血红蛋白浓度与未受影响的个体没有统计学差异。与溶血一致，受影响的家庭成员的间接胆红素水平显着升高，触珠蛋白水平降低；此外，与未受影响的个体相比，所有年龄组的血清铁蛋白均升高，其中 7 名患者的血清铁蛋白超过 900 微克/升。对 10 名受影响个体进行的渗透脆性测试表明，受影响的红细胞在逐渐低渗的盐溶液中能够抵抗裂解。红细胞形态评估显示，受影响个体的靶细胞、片红细胞和偏心红细胞增多，其中偏心细胞是最突出的异常红细胞表型。

Andolfo 等人（2013）描述了一位 38 岁的女性铁人三项运动员，她在 14 岁时首次被诊断出患有溶血性贫血，此前她经历了 1 个月的虚弱期。类似的无力症状在她 20 多岁时再次出现，并在 32 岁时再次出现；这两件事都自然解决了。患者自述眼睛长期发黄，尿液或粪便颜色没有变化，也没有发烧或胃肠道症状。该患者的兄弟也被诊断患有溶血性贫血，伴有50%丙酮酸激酶缺乏（见266200），而她的父亲据报道患有病因不明的轻度贫血。体检发现患者有轻度巩膜黄染和肝肿大；外周血涂片显示球形红细胞、大红细胞、稀有口红细胞和泪滴状红细胞。渗透脆性测试显示了渗透阻力，而旋转细胞计数法显示高渗溶液中红细胞变形能力降低，支持脱水性口红细胞增多症的临床诊断。

▼ 诊断

Albuisson 等人（2013）指出，DHS 是一个很难做出的诊断，因为其临床表现差异很大，从缺乏临床特征到致命的围产期水肿。尽管 DHS 的特征可能包括导致肝移植的严重铁超负荷或脾切除后危及生命的血栓栓塞性疾病，但最常见的 DHS 状况是中度症状性溶血。此外，DHS 唯一的实验室测试是细胞计数法，只有少数实验室可以进行这种测试。该疾病可能被忽视数年或数十年，有时与球形红细胞增多症相混淆（见182900）。

▼ 遗传

Stewart et al.（1979）报道的DHS家族中发生一例男性间遗传，与常染色体显性遗传一致。

Carella等人（1998）报道的爱尔兰大家族中DHS的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

Carella等人（1998）研究了一个3代爱尔兰大家庭，其中14名成员患有脱水遗传性口细胞增多症。该研究还包括另外两个小家庭。发现DHS与染色体16（16q23-q24）长臂上的微卫星标记存在连锁。在标记 D16S520 处获得重组分数 0.00 时的最大 2 点 Lod 得分 6.62。

Iolascon等人（1999）研究了由Stewart等人（1979）首次描述的家族性假性高钾血症的原始Edinburgh家族，发现该疾病与Carella等人（1998）定位于同一位点（16q23-qter）。已确诊为脱水遗传性口细胞增多症。

Grootenboer et al.（2000）研究了10个亲属，其中8个是法国人，2个是美国人。四个家族仅患有脱水遗传性口红细胞增多症；3名患有DHS和假性高钾血症；2 例患有 DHS 和围产期水肿；Grootenboer et al.（1998）最初报道的1个家族表现出全部3种表现。Grootenboer 等（2000）提出的证据表明，伴有假性高钾血症和围产期水肿的 DHS 是一种多效性综合征，其中某些特征可能缺失。具体来说，他们在所有亲缘中发现了与 16q23-q24 的联系，没有异质性的证据。

在一个患有 DHS 和假性高钾血症的法国 3 代大家族中，Grootenboer 等（2000）研究了其中的 1 个分支（家族\'VA\'），Beaurain 等（2007）在染色体上分析了 19 个微卫星标记。 16q24.1-qter，12 个端粒标记中的 8 个获得大于 3.5 的 2 点 lod 分数。多点连锁分析得出端粒区域起始标记 D16S539 的最大 lod 得分为 4.7。重组事件使疾病单倍型从 D16S3037 到 16q 端粒的间隔减少到 11.45-cM（5.17-Mb）。

在加拿大大型亲缘分离常染色体显性干细胞增多症中，Houston等人（2011）使用16q22.2-q24.3区间内的6个微卫星标记进行连锁分析，并在D16S3074、D16S2621和D16S3026处获得大于3.0的lod评分。重组事件将着丝粒边界置于 D16S2621 和 D16S3026 之间，从而将疾病间隔缩小至 16q24.2-qter，并强烈表明致病基因并不像之前报道的那样位于 16q23-q24 之间。

▼ 分子遗传学

最初由 Miller 等人（1971）报道，Zarychanski 等人（2012）对来自瑞士-德国血统分离常染色体显性口细胞增多症家族的假定纯合子进行高分辨率 SNP 分型，Zarychanski 等人（2012）鉴定了 16q24 内的一大片纯合性区域.2 季度间隔。Houston 等人（2011）先前研究的瑞士-德国家族和加拿大 DHS 家族的全外显子组测序揭示了 PIEZO1 基因中的 2 个杂合错义突变（M2225R, 611184.0001 和 R2456H, 611184.0002），这些突变与疾病分离家庭，分别。

在一个大型 4 代法国谱系中，DHS 对应到 16q24.1-qter，先前由 Grootenboer 等人（2000）（家族 \'VA\'）和 Beaurain 等人（2007）、Albuisson 等人研究（ 2013）进行全外显子组测序，发现PIEZO1基因杂合错义突变（A2020T；611184.0003）与疾病分离。在另外 2 个 DHS 家族中筛选 PIEZO1 的完整编码序列，先前分别由 Grootenboer 等人（2000）（家族\'VE\'）和 Martinaud 等人（2008）报道，以及在 11 个不相关的 DHS 病例中，其中1个先前由Syfuss et al.（2006）报道，在10个先证者中发现了3个额外的杂合突变，其中2个错义突变（R1358P, 611184.0004；T2127M, 611184.0005）和重复的 6-bp 重复（611184.0006）存在于 8 个不相关的索引病例中。功能分析表明，迄今为止在 DHS 患者中发现的所有 6 个 PIEZO1 突变都可以定义为功能获得突变，导致响应给定刺激的通道活性增加。

在一个患有 DHS 和假性高钾血症的爱丁堡家系中，最初由 Stewart 等人（1979）报道，Andolfo 等人（2013）进行了全外显子组测序，发现了 PIEZO1 基因的错义突变（T2127M；611184.0005）与疾病分离，在 38 个不相关的对照外显子组中未发现。另外6个家族中PIEZO1的测序，其中包括Grootenboer等（2000）之前研究过的3个法国家族（家族\'AR,\'\'DA,\'和\'TR\'），最初是法国吉普赛家族由 Grootenboer 等人（1998）报道并由 Grootenboer 等人（2000）作为“BI”家族进行研究，以及 Carella 等人（1998）先前报道的爱尔兰母子，揭示了所有它们（例如，参见 611184.0002、611184.0007 和 611184.0008）。在其中 3 个家族中，发现了 PIEZO1 的多个顺式错义突变（参见例如 611184.0007 和 611184.0008）；Andolfo et al.（2013）指出，由于在进化保守性较低的位点上的连锁变异并不存在于正常等位基因或SNP数据库中，因此还无法确定每个个体突变对其连锁表型的贡献。

疟疾抵抗力

Ma等人（2018）发现了一种新的PIEZO1等位基因E756del（611184.0016），存在于三分之一的非洲人后裔中。Ma等人（2018）在25名健康非裔美国献血者的血液样本中发现，9人（36%）的血液样本中该等位基因是杂合的。对这 9 个样本中的 3 个进行扫描电子显微镜检查，结果显示，所有红细胞均具有棘状红细胞和口红细胞形态。目前尚不清楚该等位基因携带者是否患有贫血或脾肿大。通过渗透脆性测试对来自所有 9 个 E756del 载体的红细胞进行脱水。Ma等（2018）在体外用恶性疟原虫感染E756del携带者和对照的红细胞，发现E756del携带者的寄生虫血症显着降低。这些分析和其他分析使 Ma et al.（2018）得出结论，E756del 是非洲人群中常见的 PIEZO1 功能获得性突变，会导致红细胞脱水，并且由于其能够降低红细胞对恶性疟原虫感染（见611162）。

排除研究

在一个患有 DHS 和假性高钾血症的法国 4 代大家族中，定位到 16q24.1-qter，Beaurain 等人（2007）对位置候选 TUBB3 基因进行了测序，但没有发现突变。Southern印迹显示没有缺失或基因重排的证据。