多种肌醇多磷酸酯磷酸酶1; MINPP1
MIPP，大鼠，同系物
HIPER1，鸡，同源物
HGNC 批准的基因符号：MINPP1
细胞遗传学定位：10q23.2 基因组坐标（GRCh38）：10:87,504,893-87,553,461（来自 NCBI）
▼ 说明
MINPP1 水解丰富的代谢物肌醇五磷酸和肌醇六磷酸，与 PTEN（601728）一样，具有从肌醇磷酸底物中去除 3-磷酸的能力。
▼ 克隆与表达
除了真核细胞中重要的第二信使肌醇三磷酸之外，还有许多肌醇多磷酸以及影响其代谢的酶，在信号活动中发挥作用。大鼠酶 Mipp 可从许多含有至少 4 个磷酸盐的肌醇多磷酸盐中去除多磷酸基团。鸡基因HiPER1（内质网组氨酸磷酸酶）是Mipp的同源基因，在生长板软骨细胞从增殖到肥大的过程中强烈表达。Caffrey等人（1999）以大鼠Mipp为探针，通过检索EST数据库，鉴定出编码人MINPP1的cDNA，并将其命名为MIPP。序列分析预测，487 个氨基酸的 MINPP1 蛋白与大鼠 Mipp 具有 84% 的同一性，与小鸡 HiPER1 具有约 53% 的同一性。MINPP1 的 N 末端包含一个 ER 靶向结构域，该结构域由相对较长的净正电荷（n）区域、疏水核心区域和信号肽酶识别位点组成。由于n区域有13个氨基酸长，Caffrey et al.（1999）提出，MINPP1易位到内质网可能不需要TRAM（605190），而对于短（5个残基或更少）n的蛋白质则需要TRAM（605190）。地区。MINPP1 催化活性似乎需要 C 末端的序列。蛋白质印迹分析表明 MINPP1 表达为大约 51 kD 的蛋白质。Northern 印迹分析在除外周血白细胞外的所有测试组织中检测到 2.5 kb MINPP1 转录物；在肾脏、肝脏和胎盘中检测到最高表达。原位杂交分析表明，Minpp1 在肥大的大鼠软骨细胞中的表达比在增殖或静息的大鼠软骨细胞中表达更强烈。
Chi等（1999）通过RT-PCR、RACE和文库筛选，鉴定出编码MINPP1的cDNA。Northern 印迹分析在 HeLa 细胞和人软骨细胞中检测到 2.6 kb MINPP1 转录本。作者指出，C 端 ER 保留信号在鸡、大鼠和人类 MINPP1 序列之间是保守的。功能分析表明，小鼠Minpp1 将四磷酸肌醇转化为三磷酸肌醇。
▼ 测绘
Chi等人（1999）利用FISH、放射杂交分析和YAC筛选，将MINPP1基因定位到10q23，靠近肿瘤抑制因子PTEN（601728），位于癌症中经常突变的区域。Chi et al.（1999）通过辐射杂交分析，将小鼠Minpp1基因定位到染色体19，也与Pten接近。
▼ 动物模型
Chi et al.（2000）利用同源重组技术产生了Minpp1缺陷小鼠。他们观察到这些小鼠具有生育能力，没有明显的缺陷，软骨细胞分化正常。通过将 Minpp1 引入 ER，胞质肌醇多磷酸盐水平的增加是可逆的，这表明基于 ER 的 Minpp1 在维持这些多磷酸盐的稳态水平方面发挥着作用。相比之下，将缺乏 ER 靶向结构域的截短 Minpp1 引入胞质溶胶中，可将多磷酸盐降低至其自然水平以下，并伴随细胞增殖减慢。
▼ 分子遗传学
滤泡性甲状腺肿瘤
在高达 80% 的考登综合征患者中发现了编码双特异性磷酸酶的肿瘤抑制基因 PTEN 的种系突变，这表明 PTEN 在滤泡性甲状腺肿瘤的发病机制中发挥着重要作用。尽管对应到 10q23.3 的 PTEN 体细胞基因内突变很少在滤泡性肿瘤中发现，但 10q22-q24 内标记物杂合性丢失（LOH）发生率约为 25%。另一种磷酸酶基因 MINPP1 也被定位到 10q23.3。MINPP1 能够从磷酸肌醇底物中去除 3-磷酸盐，该功能与 PTEN 的功能重叠。由于与 PTEN 的功能重叠以及 MINPP1 的物理位置位于滤泡性甲状腺肿瘤中 LOH 频繁发生的区域，Gimm 等人（2001）认为它是一个极好的候选基因，可能有助于滤泡性甲状腺肿瘤的发病机制。他们分析了 23 名滤泡性甲状腺腺瘤（FA）患者和 15 名滤泡性甲状腺癌（FTC）患者的肿瘤和相应正常组织的 DNA；参见 188550）了解 LOH 或 MINPP1 位点的突变。在 4 种恶性肿瘤和 3 种良性肿瘤中发现了 LOH。其中一个具有 LOH 的 FTC 被发现含有体细胞 Ser41 至 leu 突变（S41L；605391.0001）。他们还发现了2种种系序列变异，gln270到arg（Q270R；605391.0002）和IVS3+34T-A（605391.0003）。仅在 1 名 FA 患者中发现了 Q270R，但在 FTC 患者或正常对照中未发现。有趣的是，大约 15% 的 FA 病例和正常对照中发现了 IVS3+34T-A，但 FTC 患者中没有发现。作者得出的结论是，这些结果表明 MINPP1 在至少一部分恶性滤泡性甲状腺肿瘤的发病机制中发挥作用，并且 MINPP1 可能充当 FTC 的低外显率易感等位基因。
脑桥小脑发育不全，16 型
6个无血缘关系家系的8例脑桥小脑发育不全16型（PCH16；619527），Ucuncu et al.（2020）鉴定了MINPP1基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如605391.0004-605391.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。有 2 个移码变体、一个无义变体和 4 个错义变体；大多数都没有出现在 gnomAD 数据库中。HEK293 细胞中 MINPP1 基因的敲低导致细胞增殖减少，野生型 MINPP1 可以部分挽救这种情况，但所测试的 2 个错义变体（Y53D，605391.0005 和 E486K，605391.0007）则不能。患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）显示出增殖和分化受损，表明 MINPP1 在神经外胚层发育中发挥作用。这与细胞凋亡增加有关。作者得出的结论是，某些神经祖细胞可能更容易受到磷酸肌醇代谢缺陷的影响。表达突变的细胞表现出IP（6）和IP（5）的降解较差，IP（2）和IP的水平较低。这些结果表明，MINPP1 参与细胞内从头合成 IP 库的调节（6）。进一步的体外细胞研究表明，这些突变改变了铁代谢、阳离子稳态和钙信号传导。Ucuncu et al.（2020）指出，与突变相关的代谢缺陷可能会对神经细胞信号传导和稳态产生不利影响。
Appelhof等人（2021）在来自5个不相关家族的9名PCH16患者中鉴定出MINPP1基因的纯合突变（参见例如605391.0008-605391.0010）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计变异会导致功能丧失。
▼ 等位基因变异体（10个精选例子）：
.0001 甲状腺癌，滤泡性，体细胞
MINPP1、SER41LEU
Gimm et al.(2001)在1例FTC患者的肿瘤DNA中（见188550）检测到MINPP1基因第122位核苷酸发生体细胞C-T转变，导致ser41-to-leu突变（S41L）。
.0002 甲状腺滤泡癌
MINPP1、GLN270ARG
Gimm等（2001）在一名滤泡性甲状腺腺瘤患者中检测到MINPP1基因第809位核苷酸处发生种系A到G的转变，导致gln270到arg的突变（Q270R）。
.0003 甲状腺腺瘤，滤泡性
MINPP1、IVS3、TA、+34
Gimm等（2001）在一名滤泡性甲状腺腺瘤患者体内发现了种系序列变异（IVS+34T-A）。
.0004 脑桥小脑发育不全，16 型
MINPP1，5-BP INS，223GGGGG
2 姐妹，父母无亲缘关系的突尼斯人（CERID-30 家族）所生，患有脑桥小脑发育不全 16 型（PCH16；619527），Ucuncu et al.（2020）在MINPP1基因中发现了一个纯合的5-bp插入（c.223_224insGGGGG, NM_004897.4），预计会导致移码和提前终止（Glu75GlyfsTer30）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且不存在于 gnomAD 数据库中。患者成纤维细胞显示出检测不到的 MINPP1 蛋白水平，这与功能完全丧失一致。
.0005 脑桥小脑发育不全，16 型
MINPP1、TYR53ASP
一名18个月大的法国女孩（CERID-11）患有脑桥小脑发育不全16型（PCH16；619527），Ucuncu et al.（2020）鉴定出MINPP1基因中的复合杂合突变：c.157T-G颠换（c.157T-G, NM_004897.4），导致tyr53-to-asp（Y53D）取代，以及 1-bp 缺失（c.300del），预计会导致移码和提前终止（Lys101SerfsTer2; 605391.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与家族中的疾病分开，并且不存在于 gnomAD 数据库中。
.0006 脑桥小脑发育不全，16 型
MINPP1、1-BP DEL、NT300
讨论 MINPP1 基因中的 1-bp 缺失（c.300del, NM_004897.4），预计会导致移码和提前终止（Lys101SerfsTer2），该缺失在 16 型脑桥小脑发育不全患者中以复合杂合状态被发现（PCH16；619527），Ucuncu 等人（2020），参见 605391.0005。
.0007 脑桥小脑发育不全，16 型
MINPP1、GLU486LYS
一名11岁男孩，父母为突尼斯近亲（CERID-09家族）所生，患有脑桥小脑发育不全16型（PCH16；619527），Ucuncu et al.（2020）在MINPP1基因中鉴定出纯合的c.1456G-A转换（c.1456G-A, NM_004897.4），导致glu486到lys（E486K）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。该患者有一位患有类似疾病的兄弟，但已去世。无法获得兄弟的 DNA。
.0008 脑桥小脑发育不全，16 型
MINPP1、20-BP DEL、NT75
兄弟2人，父母为波斯尼亚近亲所生（家庭1），患有脑桥小脑发育不全16型（PCH16；619527），Appelhof 等人（2021）在 MINPP1 基因的外显子 1 中发现了一个纯合的 20 bp 缺失（c.75_94del, NM_004897.5），预计会导致移码和提前终止（Leu27ArgfsTer39）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它在gnomAD数据库中的出现频率较低（8 x 10（-6））。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。
.0009 脑桥小脑发育不全，16 型
MINPP1、ARG404TER
一名男孩，由无关的塞尔维亚和荷兰血统父母所生（家庭3），患有脑桥小脑发育不全16型（PCH16；619527），Appelhof et al.（2021）在MINPP1基因的外显子5中发现了一个纯合的c.1210C-T转换（c.1210C-T, NM_004897.5），导致arg404到ter（R404X）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在gnomAD数据库中以较低频率（4 x 10（-6））出现。未受影响的母亲是该突变的杂合子，而父亲则不携带该变异。对患者的进一步检查发现染色体 10 的母体二倍体。未进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。
.0010 脑桥小脑发育不全，16 型
MINPP1、ILE331SER
兄弟3人，父母为伊朗近亲所生（家庭4），脑桥小脑发育不全16型（PCH16；619527），Appelhof et al.（2021）在MINPP1基因的外显子4中发现了纯合的c.992T-G颠换（c.992T-G, NM_004897.5），导致ile331到ser（I331S）的替换。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会破坏蛋白质结构并损害功能。
