TRANSMEMBRANE CHANNEL-LIKE PROTEIN 8; TMC8
EV GENE 2; EV2
EVER2
HGNC 批准的基因符号：TMC8
细胞遗传学定位：17q25.3 基因组坐标（GRCh38）：17:78,130,771-78,142,968（来自 NCBI）
▼ 说明
TMC8属于跨膜通道样蛋白大家族，在人体组织中广泛表达（de Jong et al., 2018）。
▼ 克隆与表达
Ramoz et al.（2002）从染色体17q25上的疣状表皮发育不良基因座中定位克隆了EVER2基因（Ramoz et al., 1999）。对人类基因组草案序列上的 EV1 区间进行计算分析，可以构建部分测序的重叠 BAC 的重叠群。该区域含有编码胸苷激酶-1（TK1；188300）和synaptogyrin-2（SYNGR2; 603926）以及EV1和EV2基因，分别指定为符号EVER1（605828）和EVER2。EVER2 基因编码 726 和 503 个氨基酸的 2 个可变剪接蛋白质。EVER2 预计包含 8 个跨膜结构域和 3 个亮氨酸拉链基序。EVER2 和 EVER1 具有约 28% 的氨基酸同一性，均在细胞质中表达，并与钙联蛋白（114217）共定位，钙联蛋白是一种位于内质网的整合膜蛋白。
Kurima et al.（2003）克隆了小鼠和人类TMC8。推导的人和小鼠的726-和722-氨基酸蛋白分别具有78%的序列同一性。预计两者都驻留在质膜中，具有 10 个潜在的跨膜结构域和一个大约 120 个氨基酸的 TMC 结构域。TMC8 预计具有细胞质 N 末端和 C 末端。PCR 分析在胎盘、前列腺和睾丸中检测到小鼠和人 TMC8。
Keresztes et al.（2003）克隆了小鼠Tmc8。对 17 只小鼠组织的 RT-PCR 分析检测到胸腺中 Tmc8 表达低，肺中表达极低。
▼ 基因结构
Ramoz et al.（2002）确定EVER2基因包含16个外显子。EVER1 和 EVER2 基因与第一个框内 ATG 起始密码子的方向相反，并且相距 4,732 bp。
▼ 测绘
Ramoz et al.（2002）将17q25上的EV1间隔缩小至约180 kb，并从该区域克隆了EVER1和EVER2基因。尽管 Ramoz 等人（2000）发现了 EV 与 2p24-p21 区域之间联系的证据，但由于 Ramoz 等人（2002）证明 17q25 上的 2 个连续基因是导致疣状表皮发育不良的突变位点。
Keresztes et al.（2003）将TMC8基因定位到染色体17q25.3，将小鼠Tmc6基因定位到染色体11。
▼ 进化
Kurima等（2003）通过对小鼠和人类TMC基因的系统发育分析，确定TMC8与TMC4（617181）、TMC5（617197）、TMC6（605828）和TMC7（617198）属于不同的TMC亚家族。TMC5 和 TMC7 在染色体 16 上彼此定位在 400 kb 范围内，而 TMC6 和 TMC8 在染色体 17 上定位在彼此 4 kb 范围内。4 个直系同源 小鼠基因之间存在类似的关系。TMC5 和 TMC6 之间以及 TMC7 和 TMC8 之间的序列相似性表明，4 个旁系同源物可能源自 2 个串联排列的祖先同源物的重复。
▼ 基因功能
De Jong et al.（2018）发现EVER1、EVER2或CIB1（602293）缺陷的患者的表型无法区分。他们研究了 EVER1 或 EVER2 缺陷患者的淋巴母细胞系中的 CIB1 水平（参见分子遗传学），发现这些细胞缺乏 CIB1 表达。进一步研究表明，CIB1、EVER1 和 EVER2 形成了 CIB1 蛋白稳定性所需的复合物。然而，角质形成细胞中的EVER1和EVER2功能并不依赖于CIB1，并且CIB1缺乏并不损害角质形成细胞的粘附或迁移。在角质形成细胞中，CIB1分别与α-HPV16和γ-HPV4编码的人乳头瘤病毒（HPV）E5和E8蛋白相互作用，表明CIB1作为HPV的限制因子。作者得出结论，CIB1-EVER1-EVER2 依赖性角质形成细胞固有免疫的破坏是 EV 患者对 β-HPV 选择性易感性的基础。
▼ 分子遗传学
哥伦比亚和阿尔及利亚近亲家庭（分别为 C2 和 A3 家庭）感染埃博拉病毒（EV2; Ramoz et al.（2002）将EVER2基因（605829.0001-605829.0002）对应到染色体17q25，鉴定出纯合截短突变。在另一个哥伦比亚（C1）和2个阿尔及利亚（A1、A2）EV1家系（226400）中，他们发现了EVER1基因突变（605828.0001-605828.0002）。
Imahorn等人（2017）在一个患有EV的土耳其家系中分析了TMC6和TMC8基因，并鉴定了TMC8基因（605829.0003）中与疾病完全分离的剪接位点突变的纯合性。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 疣状表皮发育不良，易感性，2
TMC8、1-BP 删除、754T
患有疣状表皮发育不良（EV2；Ramoz et al.（2002）在感染HPV5的患者（618231）中发现了TMC8基因中754或755T的纯合性缺失，导致密码子283处发生移码突变和蛋白质终止。该突变与疾病分离。家庭。
.0002 疣状表皮发育不良，易感性，2
TMC8、GLU362TER
Ramoz等（2002）发现哥伦比亚一个近亲血缘家庭（C2族）中有3人患有疣状表皮发育不良（EV2；Ramoz 等人（1999）之前报道的（618231）TMC8 基因中存在纯合 1084G-T 颠换，导致所得蛋白质中出现无义突变 glu362-to-ter（E362X）。该突变随着家族中的疾病而分离。
.0003 疣状表皮发育不良，易感性，2
TMC8、IVS9DS、GC、+1
3 名土耳其同胞患有疣状表皮发育不良（EV2；Imahorn等人（2017）及其2个受影响的姨妈和1个受影响的叔叔，在TMC8基因的内含子9中鉴定出剪接位点突变（c.1127+1G-C）的纯合性（c.1127+1G-C）。未受影响的父母是突变杂合子。对患者血液 mRNA 进行的外显子重叠 RT-PCR 显示没有 TCM8 产物。对TMC8外显子6至11的RT-PCR产物进行桑格测序，结果显示全部缺乏完整的外显子9，并且一部分还缺乏外显子10；预计这两个转录物都会产生过早终止的蛋白质。
