TAR RNA 结合蛋白 2; TARBP2

TRBP
多嘴，果蝇，同源；LOQS

HGNC 批准的基因符号：TARBP2

细胞遗传学定位：12q13.13 基因组坐标（GRCh38）：12:53,500,923-53,506,431（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

HIV-1 是获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的病原体，含有一个 RNA 基因组，该基因组在复制周期中产生染色体整合的 DNA。HIV Tat 蛋白（参见 601409）是一种转录激活蛋白，与稳定的茎-凸出-环结构 TAR RNA 的凸出区域结合，激活 HIV-1 长末端重复序列（LTR）。Tat 在啮齿动物中激活 LTR 的效率低于在人类细胞中的效率，这表明细胞 RNA 结合蛋白也参与了 HIV 复制的调节。Gatignol等人（1991）通过用TAR RNA探针筛选HeLa细胞cDNA文库，纯化了一个cDNA，TARBP2，编码一个由作者称为TRBP的345个氨基酸的蛋白质。突变分析表明，TARBP2 蛋白与 TAR RNA 的凸起和环之间的螺旋结合。功能分析表明，TARBP2 将 HIV-1 LTR 的表达增强了 20 至 60 倍，并且反式激活需要完整的 TAR RNA 结构。

通过序列分析，Kozak et al.（1995）确定人类和小鼠TARBP2基因都表达为1.6-kb转录本。然而，免疫印迹分析显示，TARBP2 在小鼠细胞中编码 90-和 37-kD 蛋白质，在仓鼠细胞中编码 37-kD 蛋白质，在猴子和人类细胞中编码 55-kD 蛋白质。

▼ 基因功能

Chendrimada et al.（2005）证明TRBP含有3个双链RNA结合域，是含有Dicer（606241）的复合物的组成部分。含TRBP复合物的生化分析揭示了Dicer-TRBP与Argonaute-2（AGO2；606229），RNA诱导沉默复合物（RISC）的催化引擎。使用带有 Flag 标记的 AGO2 细胞系分离三元复合物后，证实了 Dicer-TRBP 和 AGO2 的物理关联。体外重构实验表明，TRBP 是 AGO2 募集至 Dicer 结合的小干扰 RNA（siRNA）所必需的。TRBP 的敲低会导致 Dicer 不稳定，从而导致 miRNA 生物发生的丧失。最后，通过外源引入 siRNA 消除 Dicer-TRBP 复合物，减少了 RISC 介导的报告基因沉默。Chendrimada 等人（2005）得出的结论是，这些结果支持 Dicer-TRBP 复合物不仅在 miRNA 加工中发挥作用，而且还支持作为 RISC 组装平台的作用。

Okamura et al.（2008）报道，源自长发夹RNA基因（hpRNA）的siRNAs编程Slicer复合物，可以抑制内源性靶转录物。果蝇发夹RNA途径是结合了经典RNA干扰因子的混合机制，例如Dicer-2（见606241）、Hen1（C1ORF59；612178），Argonaute-2 与典型的 microRNA 因子 Loquacious 一起生成大约 21 个核苷酸的 siRNA。Okamura et al.（2008）得出的结论是，这些新的调控RNA揭示了小RNA分类中意想不到的复杂性，并为果蝇中内源RNA干扰的生物学应用打开了一扇窗。

Goodarzi 等人（2014）通过在低转移性和高转移性同基因人类乳腺癌系中进行全基因组转录稳定性测量，对乳腺癌 mRNA 稳定性的转录后调节剂进行了公正的搜索。Goodarzi 等人（2014）使用搜索 RNA 序列和结构空间的计算框架，发现了一系列富含 GC 的结构顺式调节 RNA 元件，称为“结构 RNA 稳定性元件”的 sRSE。这些 sRSE 明显过高在高度转移的细胞中表现出稳定性降低的转录本。通过整合计算和生化方法，作者确定了 TARBP2（一种参与 microRNA 加工的双链 RNA 结合蛋白）作为结合 sRSE 家族和类似结构元件的反式因子，统称为 TBSE（TARBP2 结合结构元件），在成绩单中。TARBP2 在转移细胞和转移性人乳腺肿瘤中过度表达，并使含有 TBSE 的转录物不稳定。内源性 TARBP2 通过破坏淀粉样前体蛋白（APP；APP；）转录物的稳定性来促进转移细胞侵袭和定植。104760）和ZNF395（609494），2个与阿尔茨海默病（AD；104300）和亨廷顿病（HD；143100），分别。Goodarzi et al.（2014）揭示这些基因是乳腺癌中新型的转移抑制基因。APP 的裂解产物，细胞外淀粉样蛋白-α 肽，直接抑制侵袭，而 ZNF395 转录抑制促转移基因表达程序。TARBP2、APP 和 ZNF395 在人类乳腺癌中的表达水平支持了它们在实验中发现的在转移中的作用。Goodarzi et al.（2014）得出的结论是，他们的发现确立了 TARBP2 在哺乳动物基因表达调控中的非典型且直接的作用，并揭示了通过蛋白质介导的 mRNA 结构元件结合来调节 RNA 不稳定可以控制癌症进展。

▼ 测绘

Kozak等（1995）通过对体细胞杂交体的分析，将TARBP2基因定位到染色体12（12p12.1-q13.1）的着丝粒区域。利用同样的方法，他们将人类TARBP2假基因（TARBP2P）定位到8q22-qter，将小鼠Tarbp2基因定位到染色体15。

▼ 分子遗传学

Garre等（2010）发现，57个显示微卫星不稳定性（MSI）的肿瘤中，只有1个（1.75%）携带TARPB2基因体细胞突变，其中包括51个结直肠癌、3个子宫内膜癌和3个胃癌。携带突变的肿瘤是结直肠癌。研究结果表明，TARPB2 基因的体细胞突变可能不像 Melo 等人（2009）报道的那么常见。Melo et al.（2009）报道的文章被撤回。参见历史。

▼ 历史

Melo等人（2009）在一篇后来撤回的文章中报道，分别在结直肠癌细胞系和子宫内膜癌细胞系中鉴定出TARPBP2基因的2种不同的体细胞杂合性截短突变，并指出肿瘤细胞线显示出微卫星不稳定性。他们还表示，对其他肿瘤的分析显示，272 个具有 MSI 的原发性肿瘤中有 72 个（26%）存在 TARBP2 移码突变。