线粒体 DNA 缺失综合征 6（肝脑型）；MTDPS6
纳瓦霍神经肝病；NNH
纳瓦霍神经病; NN
此条目中代表的其他实体：
纳瓦霍族家族性神经源性关节病，包括
条目中使用数字符号（#）是因为线粒体 DNA 耗竭综合征 6（MTDPS6）又称纳瓦霍神经肝病（NNH），是由染色体 2p23 上 MPV17 基因（137960）纯合或复合杂合突变引起的。
MPV17 基因的双等位基因突变也可引起 CMT2EE（618400），这是一种不太严重的疾病。
▼ 说明
线粒体 DNA 耗竭综合征 6 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是婴儿期发病的进行性肝功能衰竭，通常导致出生后第一年死亡。存活下来的患者会出现进行性神经系统受累，包括共济失调、肌张力减退、肌张力障碍和精神运动退化（Spinazzola et al., 2008）。
关于常染色体隐性遗传线粒体DNA缺失综合征遗传异质性的讨论，请参见MTDPS1（603041）。
▼ 临床特征
Appenzeller 等人（1976）描述了 4 名纳瓦霍儿童患有严重运动受累的致残性神经病。这种疾病似乎是隐性遗传的，并且从很小的时候就存在。表现包括严重麻醉导致角膜溃疡、无痛性骨折和肢端残肢；肌肉无力; 深部腱反射缺失或明显减弱；和正常的智商。腓肠神经活检显示几乎完全没有有髓鞘纤维，没有再生证据，而退行性无髓鞘纤维有再生证据。
Snyder 等人（1988）报道了 4 例患有纳瓦霍神经病的儿童，其中包括 Appenzeller 等人（1976）之前报道的 1 例，并将临床谱扩展到包括年龄较大的儿童和发病时伴有脊髓萎缩的进行性中枢神经系统白质异常在婴儿早期。
Singleton 等人（1990）对纳瓦霍神经病进行了一项重要的流行病学调查，通过审查保留地医院记录和针对纳瓦霍保留地所有医疗服务提供者的调查问卷，确定了 20 例明确病例和 4 例可能病例。已发现的 24 例病例来自 13 个家庭，其中 6 个家庭有超过 1 名受影响的孩子。临床特征包括感觉运动神经病、角膜溃疡、肢端残肢、体重增加缓慢、身材矮小、严重全身感染、性幼稚症和肝脏疾病。肝脏疾病表现为肝肿大、新生儿持续性黄疸，甚至出现急性肝衰竭的雷氏综合征。脑成像显示进行性中枢神经系统白质病变。由于神经系统症状或肝脏疾病，通常在出生后第一年末或第二年年初进行诊断。平均死亡年龄约为 10 ，通常死于肝病。这种综合征在西部纳瓦霍保留地的发病率是东部保留地的 5 倍（每 10 万新生儿中有 38 例，而每 10 万新生儿中有 7 例）。Singleton et al.（1990）提出了一种先天性代谢缺陷，以常染色体隐性模式遗传。
Holve等人（1999）在对20名患有纳瓦霍神经病的儿童进行回顾后发现，所有儿童都患有肝脏疾病。根据就诊年龄和病程，观察到三种表型：5 名患者在 6 个月前发病，出现黄疸且发育迟缓，随后在 2 岁前进展为肝功能衰竭；6名儿童在1至5岁之间发病，出现肝功能障碍，进展为肝功能衰竭，并在6个月内死亡；9 名儿童的肝脏疾病起病情况各异，但神经功能进行性恶化。肝脏组织学检查结果包括多核巨细胞、大泡和微泡脂肪变性、假性腺泡、炎症、胆汁淤积以及桥接纤维化和肝硬化。所有 3 种表型的病例都发生在同一家族内。Holve等（1999）强调，肝病是纳瓦霍神经病的重要组成部分，可能是婴幼儿的主要特征。他们提议将这种疾病的名称改为纳瓦霍神经肝病。
Erickson（1999）回顾了纳瓦霍人群的遗传病。
Spinazzola等人（2006）研究了3个患有由MPV17突变引起的肝脑型mtDNA耗竭综合征的家庭。在一个来自意大利南部的多代家庭中，有 2 名儿童在出生后第一年死于肝功能衰竭，但另一名儿童在 1 岁时进行肝移植，并在第四名儿童中控制低血糖，有效维持了相对代谢代偿，并延长了寿命。 - 长期生存。然而，幸存的儿童（报告时分别为 4 岁和 9 岁）的生长发育仍低于第五个百分位数，而年龄较大的儿童则出现了神经系统症状，并且 MRI 记录了多处脑部病变。另外2个家族的先证者在出生后最初几个月内死于肝功能衰竭。
Spinazzola et al.（2008）报道了伊拉克近亲父母所生的两姐妹经遗传分析证实患有肝脑型MTDPS（137960.0005）。家族史有两次流产呈阳性。2 个月大时，姐姐出现黄疸和肝肿大，并伴有临床肝功能衰竭，并在接下来的几个月内迅速进展。3 个月大时的初次 MRI 正常，但后来显示白质水肿。她出现肌张力障碍运动和神经系统恶化，并在 11 个月大时死于肝功能衰竭。妹妹出现肌张力低下，并在 5 个月大时死于快速进行性肝衰竭。第三个没有血缘关系的女孩，由于母亲有子宫内膜异位症病史，通过人工授精受孕，出生后立即哭泣，吃得不好，而且神经兮兮。两周大时，她出现嗜睡，肝功能检查异常。脑部 MRI 显示双侧硬膜下出血，右侧顶叶区域有脑室周围白质软化。5 个月大时的体格检查显示生长不良、肌张力低下、眼球运动和眼球震颤。她在 9 个月大时死于肝功能衰竭。遗传分析显示MPV17基因2个突变存在复合杂合性（137960.0006；137960.0007）。Spinazzola 等人（2008）得出结论，MPV17 突变与快速进展的婴儿肝衰竭以及随后的神经系统受累有关。
El-Hattab 等人（2018）回顾了 75 名具有双等位基因 MPV17 突变的个体，并添加了 25 名新描述的患者。绝大多数患者患有与 MTDPS6 一致的早发性脑肝疾病。患者出现生长迟缓、乳酸血症和线粒体 DNA 耗竭（主要出现在肝组织中）。肝脏异常包括肝酶升高、黄疸、高胆红素血症、胆汁淤积、脂肪变性、肝肿大和明显的肝功能衰竭。神经系统异常包括肌张力低下、发育迟缓和儿童后期神经系统恶化。常见但不普遍的特征包括喂养困难、癫痫发作、小头畸形和感觉运动周围神经病变。不太常见的特征（不到 10% 的患者）包括肌张力障碍、共济失调、视网膜病变、角膜溃疡、眼球震颤、肾小管病变、肾钙质沉着症和甲状旁腺功能减退症。脑成像显示弥漫性白质异常，与脑白质营养不良或髓鞘形成不足一致，但许多人的扫描结果正常。预后很差：大多数患者（约75%）在最初十年内死于肝脏或多器官衰竭。100 名患者中有 4 名神经肌病发病较晚，很少或没有肝脏受累（参见 CMT2EE；618400）。
纳瓦霍家族性神经源性关节病
Johnsen等人（1993）报告了8名纳瓦霍儿童患有一种他们称之为“纳瓦霍家族性神经源性关节病”的疾病，其特征是夏科氏关节（神经源性关节病）和无法识别的骨折，但反射完整，力量正常。感觉检查各不相同：许多人没有明显的感觉缺陷，而另一些人则在深痛感、温度辨别和角膜敏感性方面有轻微的缺陷。神经传导速度正常，但腓肠神经活检显示小有髓和无髓神经纤维明显减少。8例患者分布在3个家庭，符合常染色体隐性遗传模式。Johnsen 等人（1993）得出结论，该疾病与 Appenzeller 等人（1976）描述的肢端感觉神经病不同。
▼ 诊断
混杂表型
Ebermann等人（2008）报道了一名埃及近亲父母所生的11岁男孩，其表型提示纳瓦霍神经性肝病，包括身材矮小、频繁无痛性骨折、瘀伤和割伤、肝肿大伴肝酶升高、角膜溃疡和轻度肌张力减退。他 22 个月大的妹妹身材矮小，肝肿大，肝酶升高，肌张力低下。一位表弟在 8 岁时因肝功能衰竭去世。在基因分析排除了 MPV17 基因的突变后，Ebermann 等人（2008）推测了 2 种隐性疾病。先证者的全基因组连锁分析和基因测序鉴定出AGL基因（610860）纯合突变，与糖原累积病III（GSD3；232400），以及SCN9A基因纯合突变（603415），符合先天性疼痛不敏感（CIPA；243000）。他的妹妹仅有 AGL 突变和 GSD3。Ebermann et al.（2008）强调近亲交配会增加纯合基因型和隐性疾病的风险，这可能会使遗传咨询变得复杂。
▼ 测绘
NNH患者的临床、病理和生化特征与mtDNA耗竭综合征患者相似，提示mtDNA拷贝数的异常调节可能是NNH的主要缺陷（Vu et al., 2001）。2个具有NNH的家族的纯合性作图表明与染色体2p24有联系（Karadimas et al., 2006）。该基因座包括 MPV17 基因，该基因突变后会导致肝脑 mtDNA 耗竭综合征。
▼ 分子遗传学
Spinazzola 等人（2006）在患有肝脑 mtDNA 耗竭综合征的意大利和摩洛哥家庭成员中发现了 MPV17 基因的纯合突变（137960.0001-137960.0002）。一名来自加拿大家庭的受影响先证者被发现为 2 个 MPV17 突变（137960.0003 和 137960.0004）的复合杂合子。
Karadimas等（2006）对来自5个家族的6名纳瓦霍神经性肝病患者的MPV17基因进行了测序，发现了之前在意大利南部一个患有肝脑mtDNA耗竭综合征的家族（137960.0001）中描述的纯合arg50至gln突变（Spinazzola等，2006）。 ，2006）。NNH 患者中单个错义突变的鉴定证实该疾病可能是由于创始人效应所致，并扩展了与 MPV17 突变相关的表型谱。
▼ 基因型/表型相关性
El-Hattab等人（2018）在对100名患者进行的大型回顾中发现，大约一半的致病性MPV17变异是错义的，但其他类型的突变（无义、移码、框内删除、剪接位点）发生在整个过程中。基因。一般来说，具有双等位基因错义突变的患者表型往往较轻，特别是具有纯合R50Q（137960.0001）、P98L（137960.0008）或R41Q（137960.0009）突变的患者。
▼ 动物模型
在Mpv17敲除小鼠模型中，Viscomi等人（2009）发现肝脏和骨骼肌中mtDNA严重缺失，而在大脑和肾脏中几乎没有检测到任何缺失。小鼠胚胎成纤维细胞仅在数次培养传代后或在无血清培养基中显示mtDNA耗尽。尽管线粒体 DNA 严重缺失，但在 Mpv17 -/- 肝脏中仅观察到呼吸链酶活性中度下降和轻度细胞结构改变，但从未发生肝硬化或衰竭。肝脏中 mtDNA 转录率显着增加，这可能有助于补偿严重的 mtDNA 损耗。这种现象与mtDNA转录负调节剂Mterf（602318）的特异性下调有关。最相关的临床特征涉及皮肤、内耳和肾脏。Mpv17 -/- 小鼠的皮毛在成年早期就变灰，18个月或以上的小鼠出现局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）并伴有大量蛋白尿。还报道了耳蜗感觉上皮的伴随退化。这些症状与寿命显着缩短有关。与 FSGS 发生同时，肾小球簇中可测量到极少量 mtDNA。
