ERBB2 转换器, 1; TOB1

TOB

HGNC 批准的基因符号：TOB1

细胞遗传学定位：17q21.33 基因组坐标（GRCh38）：17:50,862,223-50,867,978（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Matsuda等人（1996）克隆了编码TOB1的cDNA，他们将其称为TOB，这是一种与ERBB2（164870）基因产物p185相互作用的蛋白质。序列分析表明，TOB1是一个45 kD、345个氨基酸的蛋白质，其N端半部与抗增殖基因产物BTG1（109580）同源。TOB1 C 端一半的特征是存在富含脯氨酸和谷氨酰胺的序列。在各种细胞类型中观察到 TOB1 mRNA 的表达。

▼ 基因功能

Matsuda等人（1996）发现，与BTG1一样，外源表达的TOB1能够抑制NIH 3T3细胞的生长，但生长抑制受到激酶活性p185的存在的阻碍。Matsuda等人（1996）通过使用含有全长TOB1或TOB1 N端半部的GST-TOB1蛋白，表明TOB1 C端半部与其与p185的相互作用有关。此外，TOB1可以与抗ERBB2抗体进行免疫共沉淀，反过来，p185也可以与抗TOB1抗体进行免疫共沉淀。这些数据表明，p185 通过与 TOB1 相互作用，负向调节 TOB1 介导的抗增殖途径，从而可能导致 p185 刺激生长。TOB1 mRNA 的表达与 ERBB2 的表达不相关，表明其他受体型蛋白酪氨酸激酶也参与 TOB1 介导的细胞生长调节。

Tzachanis 等人（2001）在没有共刺激或白介素 2（IL2；147680）并通过抑制消减杂交和差异筛选来鉴定无能细胞中选择性表达的基因。TOB 在原代外周血 T 淋巴细胞中持续表达，必须下调才能激活 T 细胞。免疫沉淀、免疫印迹和凝胶迁移分析表明 TOB 与 SMAD4（MADH4; 600993），并在较小程度上与 SMAD2（601366） 结合，增强 SMAD DNA 与 IL2 启动子位点的结合，从而抑制 IL2 转录。Tzachanis 等人（2001）得出结论，T 细胞静止是一种主动维持的表型，必须抑制它才能使 T 细胞激活，这提出了操纵免疫反应的目标。

Xiong等人（2006）发现斑马鱼Tob1a是正确的背腹模式所必需的。Tob1a抑制β-catenin（CTNNB1；116806）通过与 β-catenin 物理结合并阻止 β-catenin/Lef1（153245）复合物的形成来发挥转录活性。尽管Tob1a也抑制Smad3（603109）的转录活性，但其限制背侧发育的作用主要是通过拮抗β-catenin信号来实现的。Xiong等（2006）通过免疫沉淀分析表明，内源性TOB1和β-catenin在人HEK293T细胞中相互作用。SMAD3 还可与人类细胞中的 TOB1 进行免疫沉淀。

▼ 测绘

Matsuda et al.（1996）通过FISH将TOB1基因定位到17q21。

▼ 动物模型

Yoshida et al.（2000）表明小鼠Tob是骨形态发生蛋白（BMP）的负调节因子；见112265）/成骨细胞中的SMAD信号传导。携带 Tob 基因定向缺失的小鼠由于成骨细胞数量增加而具有更大的骨量。Tob 缺陷小鼠中，Bmp2（112261）响应的原位骨形成升高。Tob 的过量产生抑制了 Bmp2 诱导的、Smad 介导的转录激活。Tob 与受体调节的 Smad 相关，包括 Smad1（601595）、Smad5（603110）和 Smad8（603295），并在 BMP2 刺激后与这些 SMAD 共定位于核体中。结果表明，Tob 通过抑制受体调节的 Smad 蛋白的活性来负向调节成骨细胞的增殖和分化。

Schulze-Topphoff等（2013）发现多发性硬化症（MS；MS）的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型；Tob1缺失小鼠中的T细胞（126200）与中枢神经系统炎症加剧、Cd4（186940）阳性和Cd8（见186910）阳性T细胞增加、髓磷脂反应性T辅助细胞1（Th1）和Th17（见603149）增加相关）细胞，调节性 T 细胞数量减少。用 Tob1 缺失的 Cd4 阳性 T 细胞重建 T 细胞缺陷的 Rag1（179615）缺失小鼠也导致了侵袭性 EAE 表型。Schulze-Topphoff 等人（2013）得出结论，Tob1 在驱动脱髓鞘疾病发展的适应性 T 细胞反应中发挥着关键作用，并提出 TOB1 可能是脱髓鞘疾病活动的有用生物标志物。