伴有或不伴有中线脑缺陷的发育性脑病和癫痫性脑病 85；DEE85
癫痫性脑病，婴儿早期，85 ，有或没有中线脑缺陷; EIEE85
有证据表明伴或不伴中线脑缺陷的发育性癫痫性脑病-85（DEE85）是由染色体 Xp11 上 SMC1A 基因（300040）的杂合突变引起的。
SMC1A基因突变还可引起Cornelia de Lange综合征-2（CDLS2；300590），一种较温和的疾病，具有一些重叠的特征。
▼ 说明
发育性癫痫性脑病-85伴或不伴中线脑缺陷（DEE85）是一种X染色体连锁神经系统疾病，其特征是在生命的第一年出现严重难治性癫痫发作、整体发育迟缓、智力发育受损、言语能力差或缺席，以及畸形的面部特征。癫痫发作往往表现出聚集性的循环模式。许多患者在脑成像中存在中线脑缺陷，包括胼胝体薄和/或不同形式的前脑无裂畸形（HPE）。严重程度和临床表现各不相同。几乎所有报告的患者都是女性，她们患有预计会导致功能丧失（LOF）的新生突变。然而，一些患者可能表现出偏向的X失活，其致病机制可能是由于显性失活效应。SMC1A 蛋白是多蛋白粘连蛋白复合物的一部分，参与 DNA 复制和转录调控过程中染色单体的粘连；因此，DEE85 可以被归类为“粘连病”（Symonds 等人，2017 年和 Kruszka 等人，2019 年总结）。
有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。
▼ 临床特征
Hansen等人（2013）报道了一名患有DEE85的11岁瑞士女孩。她出生时患有小头畸形、先天性髋关节发育不良和膈疝。3 个月大时，她出现了与脑电图异常相关的全身强直阵挛性癫痫发作；癫痫发作往往成群发生。她患有整体发育迟缓，伴有轻度行走迟缓和轻度言语迟缓。畸形特征包括圆脸、拱形眉毛、短鼻子、上斜睑裂、人中光滑、轻度后缩、牙齿拥挤、中面部扁平、斜指和弯曲指。作者指出，该报告扩大了与 SMC1A 突变相关的表型谱。
Lebrun et al.（2015）报道了一名 7 岁女孩，其父母无血缘关系的葡萄牙人所生，患有 DEE85。她患有宫内生长迟缓，出生时表现出小头畸形和轻度畸形面部特征。她一字眉，鼻子和上唇都很薄，下颌后缩，三角脸，手脚小。在出生后的第一个月，她出现了难治性局灶性癫痫发作、婴儿痉挛症和脑电图显示与高度节律失常相关的多灶性癫痫发作。此后，她表现出严重的发育迟缓，视觉接触不良、智力发育受损、失语、中轴肌张力减退、外周肌张力过高、痉挛性四肢瘫痪、脊柱侧弯和整体生长不良。其他特征包括胃食管反流和刻板的手部动作。脑成像显示额叶较小，胼胝体较薄。
Goldstein et al.（2015）报道了 2 名无关的女孩患有 DEE85。患者A是一名4岁女孩，患有顽固性癫痫，伴有癫痫持续状态、整体发育迟缓、严重肌张力低下、肢体反射亢进和小头畸形。她在 18 个月大时能够行走几步，但后来退化并且无法行走。她不会说话，有一根饲管。她的癫痫发作对药物治疗无效，并演变成每 1 至 2 周循环一次的丛集性癫痫发作。其他特征包括长睫毛、短鼻子、多毛和小手脚。脑成像显示非特异性发现，包括脑室轻度扩大、海马头轻度旋转和一些白质高信号。患者 B 是一名 3 岁女孩，在 11 个月大癫痫发作之前有轻度发育迟缓。癫痫发作最初是难治性的，但最终得到控制。脑成像显示轴外间隙轻度增大，胼胝体轻微变薄。两名患者均未表现出提示 CDLS 的典型畸形特征，从而扩大了表型谱。
Jansen et al.（2016）报道了2名无关的女性DEE85患者。患者 1 是一名 46 岁女性，从婴儿期起就患有严重的发育迟缓。她的智力发育受到损害，缺乏语言能力，无法爬行或行走。9 个月大时，她出现了与脑电图异常相关的难治性癫痫发作。她还有腭裂病史。成人体格检查发现头围小（-2.5 SD）、身材矮小、前发际线低、脸中部扁平、眉毛直、眼窝深、耳朵长、鼻子长、人中短、牙列紊乱、手小而逐渐变细手指、手指和脚趾挛缩。其他特征包括轴向肌张力低下、周围痉挛、视力障碍、近视和脊柱侧凸。脑成像显示脑室扩大和小脑发育不全。另一名患者是一名 14 岁女孩，她在 2 个月大时出现难治性全身性癫痫发作。她患有整体发育迟缓，童年时丧失行走能力，智力发育严重受损，无法言语，肌张力低下，进食不良，需要G管，整体生长不良，头围较小（-2.5 SD）。畸形特征包括三角头畸形、上斜睑裂、睑裂、耳朵后旋、饱满的脸颊、丰满的嘴唇、短人中牙龈增生以及手指细长的小手。Jansen et al.（2016）得出结论，这些患者的表型与CDLS2不同。
Symonds等人（2017）报道了10名无亲属关系的女孩患有早发难治性癫痫，其中8人是通过基于外显子组测序的DDD队列鉴定出的先证者。第九名患者是 8 名先证者之一的姐妹，第十名患者是通过定制基因组分析确定的。所有患者均在出生后最初几个月（中位 4.5 个月）内出现耐药性癫痫，但有 2 名患者最终没有癫痫发作。癫痫发作类型多种多样，包括无热运动性癫痫发作、强直阵挛性癫痫、阵挛性癫痫、局灶性癫痫、肌阵挛性癫痫、失神性癫痫和全身性癫痫。脑电图显示局灶性或多灶性异常、尖波和尖波复合体以及普遍的背景减慢；一些患者有癫痫持续状态。癫痫发作往往以循环模式成群发生。患者有中度至重度发育迟缓，伴有行走迟缓或无法行走、智力发育受损、语言缺失、肌张力低下、生长不良、身材矮小和进行性小头畸形。4 名患者患有先天性心脏异常，主要是间隔缺损，2 名患有腭裂，2 名患有胸椎裂。畸形特征包括中面部扁平、鼻子短、上翘、人中浅。5 名患者的脑成像正常，2 名患者显示非特异性异常，而 3 名患者则存在不同程度的中线脑缺陷，分别包括小胼胝体、薄胼胝体和半叶前脑无裂畸形。2 名受影响的姐妹中，一名（患者 9）患有半叶 HPE，并于 11 个月大时死亡；另一例（患者8）携带相同突变，无结构器官异常，无畸形特征，脑部MRI正常。在进行基因分析之前，临床上没有任何患者被认为具有 CDLS 的特征，作者认为该表型不仅与 CDLS 不同，而且比 CDLS 更严重。
患有严重中线脑缺陷的患者
Kruszka等人（2019）报告了5名无血缘关系的女孩（患者7-11），年龄从15个月到6，患有早发性癫痫性脑病和中线脑缺陷。患者被确定为前脑无裂畸形。4 名患者出现早发性癫痫发作；15 个月大的女孩没有癫痫发作的报告。3 名患者患有半叶 HPE，1 名患者患有三脑室扩张，1 名患者患有中半球间 HPE。所有人都患有小头畸形，并且大多数具有畸形的面部特征，包括短头畸形、倾斜的前额、拱形眉毛、一字眉、中面部扁平、双颞骨狭窄、鼻梁凹陷、睑裂上斜和单中切牙。其他常见但可变的特征包括生长迟缓、手脚小和喂养问题。一名患者患有脊柱裂，另一名患者患有卵圆孔未闭。
▼ 遗传
Goldstein et al.（2015）、Jansen et al.（2016）和 Kruszka et al.（2019）在伴或不伴中线脑缺陷的女性 DEE85 患者中发现了 SMC1A 基因杂合突变，该突变是从头发生的。
▼ 分子遗传学
Hansen 等人（2013）在一名患有 DEE85 的 11 岁瑞士女孩的 SMC1A 基因中发现了一个从头杂合突变（c.1731G-A，E577E），预计会导致剪接缺陷。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
Lebrun et al.（2015）在一名由非亲属葡萄牙父母所生的患有DEE85的7岁女孩的SMC1A基因（300040.0007）中发现了一个从头杂合剪接位点突变。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。对患者成纤维细胞的分析显示仅存在突变转录本，与对照相比显着减少，表明无义介导的 mRNA 衰减和功能丧失（LOF）。
Goldstein等人（2015）在两名患有DEE85的无关女孩中鉴定出SMC1A基因的从头杂合移码突变（300040.0008和300040.0009）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。外周血细胞 X 失活研究显示 1 名患者呈偏态模式（93:7），而另一名患者呈随机模式。没有对变异体进行额外的功能研究，也没有对患者细胞进行研究。
Jansen等人（2016）在2名患有DEE85的不相关女性中鉴定出SMC1A基因中的从头杂合LOF突变（参见例如300040.0010）。这些突变是通过全基因组测序发现的。1 名患者的 X 失活研究显示出随机模式，而另一名患者的 X 失活研究则显示出偏差（85:15）；没有进行额外的功能研究。Jansen等人（2016）得出结论，女性SMC1A基因的从头LOF突变会导致异常的剂量效应，并且由此产生的表型与CDLS2不同。作者进一步提出，男性的 LOF 突变可能会导致胚胎死亡。
Symonds et al.（2017）在 10 名患有 DEE85 的无关女性中，鉴定出 SMC1A 基因中的从头杂合无义、移码或剪接位点突变（参见例如 300040.0011-300040.0013）。没有进行变体的功能研究。在一些患者中进行的 X 失活研究产生了不同的结果：一些显示出随机模式，而另一些则显示出倾斜模式。Symonds et al.（2017）推测，如果SMC1A逃脱了X失活，那么单倍体不足不太可能是致病机制；相反，作者假设了显性负效应。研究结果还表明，SMC1A 完全缺乏会导致胚胎死亡，因为尚未有男性携带此类突变的报道。
Kruszka 等人（2019）在 5 名患有 DEE85 和可变中线脑缺陷（包括前脑无裂畸形（HPE））的无关女孩（患者 7-11）中发现了 SMC1A 基因的从头杂合突变（参见例如 300040.0014 和 300040.0015）。除 1 个之外的所有突变均为无义突变、移码突变或剪接位点突变，表明存在功能丧失效应；有1个错义突变。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。人神经祖细胞中 SMC1A 基因的敲低导致 GLI2（165230）、ZIC2（603073）和 SMAD3（603109）基因表达上调。尽管这些发现的意义尚不清楚，但它们证明 SMC1A 的缺失会扰乱与 HPE 相关的基因的表达。这些患者属于由 277 名 HPE 患者组成的队列中的一部分，并且是通过 GeneMatcher 等协作努力收集的。
