颅面微小症; CFM
半面部微小症；HFM
眼耳椎椎谱；OAVS
金鱼综合症
眼耳椎发育不良
OAV发育不良
面耳椎序列
最喜欢的序列
有证据表明颅面微小症（CFM）是由染色体 11q13 上的 SF3B2 基因（605591）杂合突变引起的。
▼ 说明
颅面微小症（CFM）是一种常染色体显性遗传疾病，除了骨骼和心脏异常外，还具有下颌发育不全、小耳、面部和耳前皮赘、球上皮样瘤和口腔侧裂等特征。已经观察到家庭间和家庭内的变异性（Timberlake et al., 2021）。
半面部短小症是一种常见的出生缺陷，涉及第一和第二鳃弓衍生物。它通常影响外耳、中耳、下颌骨和颞下颌关节、咀嚼肌和面部肌肉以及受影响一侧的其他面部软组织。在某些情况下，可能涉及其他面部结构，例如眼眶、眼睛、鼻子、颅骨或颈部。受累通常仅限于一侧，但双侧受累也是已知的。除了颅面异常外，还可能存在心脏、椎骨和中枢神经系统缺陷。表型变化很大。大多数病例是散发性的，但也有罕见的家族病例表现出常染色体显性遗传（Poole, 1989 和 Hennekam et al., 2010 总结）。
另见伴有放射状缺损的半面部微小症（141400）和眼耳额鼻发育不良（OAFNS；601452），这可能是 OAV 频谱的一部分。
另一种临床上与 CFM 重叠的疾病是 Townes-Brocks 综合征（TBS；107480）。
▼ 临床特征
半侧面部短小症的特征包括单侧外耳畸形和同侧半边脸较小，伴有球上皮样瘤和脊椎异常。上眼睑缺损很常见。耳朵畸形的范围从耳前软骨肿块到外耳道闭锁、外耳大小和形状异常，甚至无耳畸形。Gorlin 等人（1963）建议将这种疾病命名为眼耳椎发育不良。
Saraux 等人（1963）描述了两姐妹患有 Goldenhar 综合征，她们的父母健康且无血缘关系。核型正常。Proto and Scullica（1966）描述了一位父亲及其儿子和女儿的情况。母亲是父亲的堂兄妹。Fraser（1967）观察到一位可能有相同病症的患者出现末节指骨骨质溶解症。Krause（1970）描述了受影响的兄弟姐妹。先证者的头皮有血管瘤。Rollnick 和 Kaye（1983）研究了 97 个先证者的家庭。433名一级亲属中，35人（8%）有相同或相似的异常现象。在 176 名同胞中，有 11 名（6%）受到“影响”。最常见的异常是轻微的耳朵畸形，例如耳前结节或耳垂。提出了多因素测定。Rollnick 等人（1987）回顾了 294 名患者的表型特征。
Morrison等人（1992）回顾了与OAV发育不良相关的心血管异常。
Singer等人（1994）描述了一个澳大利亚大家庭，其中两代有9名成员患有半面部短小症。受影响的个体在 HFM 临床表现和相关异常方面表现出显着差异，其中一些人的受累程度较轻，以至于之前未被诊断出来。特征范围从最一致的孤立小耳，到以小耳、耳前皮赘、巨大口、同侧升支和髁突发育不全为特征并伴有软组织缺陷的严重 HFM。大多数患者为单侧受累，右侧比左侧更常见，但 2 例患者为双侧病变。作者指出，该家族表现出的极端表型变异与之前文献中的报道一致。1 名患者出现球上皮样瘤，这与之前的建议一致，即 HFM 和 Goldenhar 综合征是一个谱系的一部分，而不是不同的临床实体。
Sutphen等（1995）发现60名眼耳椎谱（OAVS）患者中有3人患有气管食管瘘，伴或不伴食管闭锁。
Stoll 等人（1998）描述了一位患有眼耳椎谱系的母亲和她的两个孩子。母亲只有耳廓异常，并接受了整形和重建手术。她的第一个孩子是个女孩，患有双侧唇裂和腭裂、上眼睑缺损、面部不对称以及耳朵向后倾斜。这个孩子还患有双侧膀胱输尿管反流。第二次怀孕期间，她在怀孕18周时进行的胎儿超声检查显示唇裂和腭裂。孕31周时，畸形足、左耳发育不全、左侧上颌牙弓发育不全、左侧小眼畸形明显。终止妊娠后对男性胎儿的检查证实了超声检查的结果并显示出椎骨异常。
Van Meter 和 Weaver（1996）报告了 2 名婴儿（一名男性和一名女性）的眼耳椎谱和 CHARGE 关联症状显着重叠（214800）。此外，两名婴儿均患有斜头畸形和斜颈，男孩患有唇裂、半鼻孔和气管食管瘘。作者认为，神经嵴细胞迁移缺陷、中胚层形成缺陷或神经嵴细胞与中胚层之间相互作用缺陷可能解释这些胚泡发生缺陷的发病机制。
Nijhawan 等人（2002）报道了 7 名患有 Goldenhar 综合征的儿童，他们被发现患有发育不良、异位或双叶肉阜，即眼睛内角的一个小体，其中含有改变的皮脂腺和汗腺。其中 4 名儿童有鼻窦或鼻垂，1 名儿童有鼻眼裂，表明鼻子和肉阜常见的发育过程异常。
Wang等人（2002）通过对30个病例（之前报道过26个）的一系列研究以及对西班牙先天性出生缺陷登记处的分析，发现糖尿病母亲的婴儿被诊断为OAVS的风险增加。登记数据分析显示，OAVS 的比值比为 2.28（95% CI，1.03-4.82；p = 0.03）和1.50（95% CI, 0.08-9.99；p = 0.49）分别在母亲妊娠期糖尿病和孕前诊断为 I 型或 II 型母亲糖尿病中。Wang et al.（2002）假设母亲糖尿病控制不佳会干扰神经嵴细胞迁移。
Derbent et al.（2003）描述了一名患有 del22q11 的儿童，其表型外观与 OAVS 中所见的相似。左小耳患有外耳道闭锁、左下颌发育不全、周围性面神经麻痹。生长参数低于第 5 个百分位，但智力和眼科检查正常。心脏检查结果包括右位心反位、右心室双出口、肺动脉瓣狭窄和室间隔缺损。X 光片显示侧阔、C2-C3 完全融合以及 T1-T2 椎骨后部融合。
Beck等人（2005）描述了2名没有血缘关系的女孩患有OAVS和眼部缺损。一名女孩的双侧虹膜缺损延伸至视网膜，左侧有一个小的视神经缺损；她的母亲具有与 OAVS 一致的特征以及右侧虹膜异色的节段性区域。第二个女孩患有左侧下脉络膜视网膜缺损，累及视神经和黄斑，以及左侧缺损囊肿；她的姐姐和父亲的特征与 OAVS 一致，但都没有眼部缺损。
Touliatou等人（2006）报道了17名希腊Goldenhar综合征患者的详细临床特征，其中包括一对受影响的同卵双胞胎。最一致的发现是耳廓缺陷（94%），其次是面部异常（76%）、眼部异常（65%）和传导性听力损失（76%）。大多数特征是单侧的（70%）；10 名患者中有 9 名下颌发育不全与发育异常的耳朵同侧。还观察到面神经麻痹和智力低下。
Stromland等（2007）对18名瑞典Goldenhar综合征患者进行了多学科研究，发现最常见的全身畸形涉及耳朵（100%）、眼睛（72%）、椎骨（76%）、大脑（50%） ）、心（33%）。功能缺陷包括听力障碍（83%；包括传导性障碍、感音神经性障碍或综合障碍）、视力障碍（28%）、视力和听力障碍（28%）、进食/进食困难（50%）、言语障碍（53%）和智力障碍（39%） ）。17 名自闭症谱系障碍患者中，有 2 人有严重自闭症症状（11%）。
Yusufoglu等（2008）报道了一名8岁男孩，其面部、耳廓和脊椎异常，符合Goldenhar综合征，有降落伞二尖瓣，并被发现患有生长激素缺乏症。作者指出，另外 1 名 Goldenhar 综合征患者据报道患有生长激素缺乏症（Nakakawa 等，1993），但表示尚不清楚这是偶然的关联还是该综合征中的罕见发现。
Amalnath等（2008）报道了3名患有OAVS的兄弟，表现为双侧下面部麻痹、双侧小耳伴耳道闭锁和脊柱后侧凸。X 光片显示所有 3 名同胞的颈椎融合，并且多处腰椎隐性脊柱裂。颞骨 CT 扫描显示颞骨发育不良、茎突缺失、耳小骨完整。没有心脏或肾脏异常。其中一名男孩在 13 岁时患上了 B 细胞非霍奇金淋巴瘤。遗传符合常染色体隐性遗传或X染色体连锁模式。
Digilio 等人（2008）分析了 17 年来在单一中心接受检查的 87 名 OAVS 患者的先天性心脏缺陷（CHD）的频率和解剖学特征。28名（32%）患者被诊断为CHD。最常见的CHD是膜性或肌性室间隔缺损（6例）和法洛四联症，无论是经典型还是肺动脉闭锁（6例）。3 名患者患有房间隔缺损。此外，4 例患者诊断出肺静脉回流异常，其中 3 例为部分性肺静脉回流异常，1 例为完全性肺静脉回流异常。虽然 OAVS 患者中男性比例较高，但合并 CHD 的 OAVS 患者中不存在性别优势。
Slavotinek 和 Vargervik（2011）报道了一名 10 岁的西班牙裔男孩，他具有 OAVS 的特征，包括面部不对称、类脂、右耳较小、有耳前标记和颊标记、小下颌有口腔连合缺陷以及脊椎异常，但他还表现出了一些非典型的表现，包括肛门闭锁、肋骨融合和需要支具的脊柱侧凸。他是双胎妊娠所生，有双绒毛膜和双羊膜。他的双胞胎兄弟患有发育迟缓、单侧轻度至中度传导性听力损失、轻度肌张力减退和双侧无名指弯曲。染色体微阵列未显示诊断性细胞遗传学畸变，先证者的 SALL1 基因筛查结果为阴性。
Timberlake等人（2021）研究了来自7个家族的20名患有颅面短小和SF3B2基因突变的患者，其中包括Singer等人（1994）最初描述的澳大利亚大家族。特征包括下颌发育不全、小耳、面部和耳前赘肉、球上皮样瘤和口腔侧裂。在单一亲属中观察到了广泛变异的表型，支持了小耳和 CFM 是单一表型谱的一部分的观点。3例患者检出颈肋骨；作者表示，其他患者无法进行宫颈成像，因此该队列中的确切频率未知。作者注意到一致的特征包括下颌发育不全和涉及耳屏的外耳畸形，因此认为 SF3B2 变异主要影响咽弓 I 的发育。
评论
Beleza-Meireles 等人（2014）回顾了 158 个已发表的 OAVS 病例，指出由于表达性不同，因此对于最低诊断标准缺乏共识，表型谱范围从细微的面部不对称到前面有一个小皮赘。外观正常的耳朵具有涉及多种先天异常的复杂表型。几乎所有 OAVS 患者都表现出某种程度的半侧面部短小，这是由于上颌骨和/或下颌骨发育不全所致。外耳异常也很常见，大多数受影响的人都有一定程度的听力损失。此外，还可能观察到各种眼部异常，先天性心脏缺陷也并不罕见。
▼ 诊断
产前诊断
Castori et al.（2006）介绍了一个产前诊断为多发性异常的 OAVS 病例，并回顾了 20 例先前报道的病例的产前超声检查结果。诊断时的胎龄为 14 至 35 周，几乎一半的病例与羊水过多或羊水过少有关。52%的人患有面部结构，包括小眼球、耳朵异常、面部不对称和面部裂。47% 发生中枢神经系统缺陷，包括脑积水、枕叶脑膨出和小脑发育不全。先天性心脏缺陷，主要是房室间隔缺陷，发生率为 19%。其他发现包括输尿管肾积水、桡骨发育不全以及肺和肾发育不全。
▼ 遗传
虽然大多数病例是散发性的，并且已经报道了少数符合常染色体隐性遗传的家族，但其他家族明确支持常染色体显性遗传。例如，Regenbogen等人（1982）描述了一个家族，3代有9人受影响，有3例男传男。作者发现了至少 4 个其他报道的推定常染色体显性遗传实例。Summitt（1969）描述了一个有许多受影响者的亲属，呈常染色体显性遗传模式，包括男性到男性的遗传。描述了临床表现的显着差异。Regenbogen et al.（1982）认为，在主导型中，眼睛受累可能不太明显。Godel等（1982）描述了一个东方犹太家庭，3代有9人受影响，其中3例是男传男。
Kaye et al.（1992）分析了74个先证者的家庭。作为隔离分析的基础，概述了评估受影响亲属的标准。对亲属进行检查以确定耳朵畸形、下颌异常和其他颅面异常。他们得出的结论是，没有遗传遗传的假设可以被拒绝；证据支持常染色体显性遗传，而隐性和多基因模型无法区分。
Tasse et al.（2007）报告了一名患有 OAVS 的母亲和 2 名女儿，并回顾了 8 个先前发表的家族病例。作者发现，患有 OAVS 常染色体显性遗传的患者比散发性患者更常受到双侧影响，并且听力损失、外耳道缺失或狭窄、口腔异常和球上皮样瘤在常染色体显性遗传患者中出现的频率似乎较低遗传性高于散发性患者。
双胞胎研究
Setzer等人（1981）报道了两对不和谐的同卵双胞胎以及受影响的母子和母亲的姐妹的一个实例。他们提出了遗传异质性。Burck（1983）报道了不一致的同卵双胞胎，他对文献进行了广泛的回顾。Connor和Fernandez（1984）认为半面短小与Goldenhar综合征相同，报道了不一致的同卵双胞胎。他们根据文献收集了 14 对同卵双胞胎，其中只有 2 对是一致的。这与作为起源的体细胞突变是一致的。
Boles等人（1987）观察到一对男性双胞胎在球上皮样瘤、耳廓附件、畸形耳廓和半侧面部微小症方面不一致。这对双胞胎是双绒毛膜的，但根据血型、细胞遗传学和皮纹标准，显然是同卵双胞胎。据报道，总共约有 20 对双胞胎，其中至少 1 人表现出 Goldenhar 综合征的特征。可获得胎盘信息的所有 5 对同卵双胞胎均不一致，其中 2 对具有双绒毛膜。不一致的同卵双胞胎未能仅限于单绒毛膜对，这反驳了胎盘血管吻合引起的发育异常可以解释不一致表达的观点。
▼ 发病机制
Soltan 和 Holmes（1986）提出了 Goldenhar 异常中遗传原因和血管破坏之间的联系。他们描述了 5 名近亲患有不同的畸形，通常归因于血管意外，其中 1 名患有先天性小耳，带有耳前附属物，这是 Goldenhar 异常的一种可能的变体。
Jongbloet（1987）提出，偶发的Goldenhar综合征是“卵子过熟病”的结果，这种异常和重叠异常“应该被认为只是高风险受孕中所见的生殖浪费的广泛连续体中的伤亡。”他举了一个体外受精三胞胎之一患有戈登哈综合征的例子。
Ryan等人（1988）在两个可能的同卵双胞胎中观察到了Goldenhar异常，但严重程度却截然不同。他们提到的研究表明，在某些情况下，Goldenhar 异常是由第一和第二鳃弓区域的胎儿出血引起的，当时这些弓的血液供应从镫骨动脉切换到颈外动脉。
Kallen 等人（2004）利用统计方法试图识别一组可能的 OAV 发育不良病例，并研究不同先天畸形模式之间可能的关系。他们从 4 个大型先天畸形登记册中收集了 5,260 名患有多种畸形的婴儿，其中发现了 312 例可能的 OAV 病例。使用相同的技术，他们之前已经定义了其他 3 种众所周知的先天性畸形非随机关联的流行病学描述：CHARGE、VATER（192350）和 OEIS（258040）。他们发现 OAV 和 VATER 或 CHARGE 之间存在令人信服的关系，但 OAV 和 OEIS 之间或 CHARGE、VATER 和 OEIS 3 个畸形复合体之间没有发现任何关系。Kallen et al.（2004）认为OAV和CHARGE之间的联系可能与一个共同的发病机制有关，即神经嵴发育紊乱。
Wieczorek等（2007）在72名散发性OAVS患者中发现，10对受影响的双胞胎中有4对是通过辅助生殖技术受孕的。自然受孕的 OAVS 患者中，双胞胎发生率（7.46%）高于一般人群（1.4%）。在对 3,372 名通过卵胞浆内单精子注射受孕的胎儿进行的前瞻性随访中，作者发现 3 例 OAVS，明显高于一般人群。Wieczorek等（2007）发现OAVS患者的父母中某些生殖异常的发生率增加，并提示辅助生殖技术与OAVS风险增加相关。这些发现与 Jongbloet（1987）讨论的“过熟卵病”的概念是一致的。
▼ 测绘
Kelberman et al.（2001）对具有 HFM 特征的 2 个家族进行了全基因组连锁搜索。在 1 个家族中，数据高度表明与染色体 14q32 上约 10.7 cM 的区域存在连锁，微卫星标记 D14S987 和 D14S65 之间的最大多点 Lod 得分为 3.00。在第二个家族中，最初由 Singer 等人（1994）描述，与 14q32 的连锁被排除。然而，全基因组标记的连锁分析在标记 D11S1883 和 D11S937 之间的染色体 11q12-q13 处产生了 2.1 的最大多点 lod 得分。
▼ 细胞遗传学
Kobrynski 等人（1993）回顾了与 FAV 序列相关的 13 种染色体畸变，并添加了一名出生时患有完全 22 三体性的女婴的病例以及该疾病的特征：左侧半颜面短小、耳朵异常、角膜缘和角膜缘畸形。球上复合体神经瘤。
Choong等（2003）报道了一名非近亲结婚的男婴，其临床特征为Goldenhar综合征和cri-du-chat综合征（123450）。出生时，他就被发现有畸形的面部特征，包括双侧耳前赘肉、旋转的耳朵、内眦赘皮、左眼球外皮样皮肤和左附属乳头。由于食管闭锁、气管食管瘘和马蹄肾，他还出现听力丧失和喂养困难。此外，他还会发出像猫一样的高声叫声，这是猫叫综合症的特征。细胞遗传学分析检测到染色体 5p14 的末端缺失，与 cri-du-chat 基因座一致。该患者患有 Goldenhar 综合征和 cri-du-chat 综合征，表明染色体 5p14 基因座可能含有与 Goldenhar 综合征有关的基因。
Josifova et al.（2004）报道了 2 个具有 Goldenhar 综合征特征的同胞，与不平衡易位 t（5;8）（p15.31;p23.1）相关，导致 5pter-p15.31 单体性和 8pter- 三体性p23.2。未受影响的父亲是平衡重排46,XY t（5;8）（p15.31;8p23.1）的携带者。
Descartes（2006）报道了一名患有与 5pter-p15.33 缺失相关的 Goldenhar 综合征的女孩。她的面部和上肢有多种先天性异常，包括额叶隆起、左右耳垂、右耳坑、轻度下颌后缩和右手异常。Descartes（2006）指出，Ladekarl（1968）报道了一位具有与 5q 缺失相关的 Goldenhar 综合征和 cri-du-chat 综合征特征的患者。然而，笛卡尔（2006）报道的患者中的缺失并不包括5p15.3-p15.2处精炼的cri-du-chat位点。
Ala-Mello et al.（2008）报道了一名具有 Goldenhar 综合征特征的女孩，其血液学异常与复杂易位相关，导致 5pter-p15.3 缺失、21q22.3-qter 缺失和 21q22.11 重复-q22.12。她患有不对称巨大儿、左上唇裂、球上皮样瘤和耳前皮赘。她的语言发育很差，听力也有损失。她还患有骨髓增生异常，需要骨髓移植。Ala-Mello et al.（2008）推测她的血液学问题与染色体21的异常有关。
▼ 分子遗传学
在一个大型多代澳大利亚家庭（亲属 7）中，CFM 对应到染色体 11q12-q13，先前由 Singer 等人（1994）和 Kelberman 等人（2001）研究，Timberlake 等人（2021）在 2 中进行了外显子组测序。受影响的表亲并鉴定出 SF3B2 基因（M1？；605591.0001），在谱系中与疾病完全隔离。对 146 个家族的跨国队列进行全外显子组或全基因组测序，其中 1 个或多个个体患有 CFM，结果显示 3 个家族（亲缘 1、2 和 3；参见例如 605591.0002 和 605591.0003）。使用GeneMatcher平台，来自3个家族（家族4、5和6）的另外5名患者被鉴定出具有SF3B2杂合截短突变（参见例如605591.0004）。这些突变在每个家族中随疾病而分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。
关联待确认
有关半面畸形与 VWA1 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 611901.0006。
---与BAPX1基因的关联
在 Ludecke 等人（1999）先前报道的 OAVS、多发性外生骨疣和易位 t（4;8）（p15.3;q24.1）患者中，Fischer 等人（2006）发现：染色体4断点位于BAPX1基因（602183）远端76.4 kb处。Fischer等（2006）对105例OAVS患者的BAPX1基因进行了测序，未发现突变。然而，对 12 名患者和 9 名表达多态性杂合的对照的成纤维细胞中等位基因表达的定量分析显示，12 名患者中有 5 名存在强烈的等位基因表达失衡，而在对照中未发现这种情况（Fisher 精确检验，p = 0.038）。特定序列变体与其相对转录水平之间没有关联。延长细胞培养或用组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗会导致下调等位基因的重新激活。Fischer et al.（2006）提出，涉及组蛋白乙酰化依赖性等位基因表达失衡的 BAPX1 表观遗传失调易导致 OAVS。
---与TCOF1基因的关联
Su等（2007）分析了3例符合部分OAVS特征的患者、1例被描述为具有典型OAVS的患者和1例Treacher-Collins综合征（TCS；TCS；154500）。他们在 TCS 患者中发现了 gln741-to-ter（Q741X）突变。在典型 OAVS 患者中，他们在第 9 号外显子中发现了一个 ala362-to-thr（A362T）突变，以及在第 10 号和第 23 号外显子中发现了 2 个沉默突变（分别为 G453G 和 K1263K）。所有 5 名患者均携带 8 种先前报道的 TCOF1 多态性，以及 4 种新的多态性，这些多态性也在 51 名台湾对照者中检测到。Su et al.（2007）建议需要研究更多的患者，包括家族病例，以确认 OAVS 基因型/表型相关性。
---与MYT1基因的关联
Lopez 等人（2016）在法国的 169 名 OAVS 患者队列中对 5 名散发患者进行了全外显子组测序，并鉴定出 1 名女性患者存在新发无义突变（c.25C-T、R9X、NM_004535.2）。 MYT1基因（600379）。患者表现出右侧半颜面短小、右侧球上皮样瘤、耳前垂体和小发育不良的右耳廓、右侧中度传导性耳聋伴外耳道狭窄、砧骨和锤骨、半椎骨和背椎融合、室间隔缺损、以及不丧失意识的非典型癫痫。对其他 MYT1 突变的队列筛查显示，1 名男性 OAVS 患者的 MYT1 存在错义突变（c.314C-T、S105L），该突变遗传自其未受影响的父亲。先证者表现出半侧颜面短小、耳前垂体和左耳廓发育不良、双侧传导性听力损失、腰椎闭合不全伴终丝脂肪瘤，无椎体畸形。他的父亲在 25 岁时被诊断患有进行性双侧感音神经性听力损失，并且患有胸腰椎脊柱侧凸，但没有椎骨畸形。S105L突变曾在ExAC数据库（1/120,614）和癌症体细胞突变目录（COSMIC）数据库中被报道过，与大肠肿瘤有关。Lopez 等人（2016）得出结论，MYT1 是 OAVS 的候选基因，需要更多具有 MYT1 突变的患者来确定该基因的因果关系。
Berenguer等（2017）对57名来自巴西的OAVS患者进行了MYT1基因突变筛查，并在一名严重表型患者中发现了一种新的从头错义变异（c.323C-T，S108L，NM_004535.2）。患者为17岁女性，右无耳结构，左小耳，左耳前垂及颈窝。她患有右侧传导性听力损失和左侧混合性听力损失，以及半面部短小、眼睛异常、眼眶位置异常和小颌畸形。存在房间隔缺损（ASD）和 VSD，脊柱 X 线检查显示颈椎融合，C5 至 C7 以及 L3 至 S1 间隙缩小。该突变的体外功能研究发现，MYT1过表达下调所有视黄酸受体基因（RARA, 180240；RARB，180220；RARG, 180190），它们参与视黄酸介导的转录，而对参与视黄酸降解的主要酶 CYP26A1（602239）的表达没有观察到影响。
Luquetti 等人（2020）从 360 个诊断为 CFM 的家庭中，对 128 个三人组进行了外显子组或全基因组测序，并鉴定了 2 个不相关的先证者，其中 MYT1 基因具有不同的错义突变。PM1是一名12岁的哥伦比亚男孩，患有双侧小耳和耳道闭锁，双侧传导性听力严重丧失。PM2是一名1岁哥伦比亚女孩，患有右小耳、耳闭锁、小眼球、左脉络膜视网膜缺损。她的右耳患有严重的混合传导性和感音神经性听力损失。PM1 是 P78T（c.232C-A） 取代的杂合子，遗传自其未受影响的母亲；该变异存在于 gnomAD 的 2 名拉丁裔个体中，等位基因频率为 0.000008。PM2 是 G927E（c.2780G-A） 取代的杂合子，遗传自她的母亲，她的右耳叶有一个小裂痕；尽管已经报道了同一密码子上的其他 2 个替换（G927R 和 G927V），每个替换都出现在 1 个杂合个体中，但在 gnomAD 中并未发现该变体。作者表示，需要更多 MYT1 相关 CFM 患者的临床报告才能确定因果关系。
Zamariolli 等人（2021）在 73 名诊断为 OAVS 的巴西患者中分析了 MYT1 基因，并鉴定了 5 名不相关的患者，他们在 3 素 UTR 内存在 c.Ter305G-T 颠换杂合子。在可获得父母 DNA 的 3 个家庭中，该变异遗传自未受影响的父亲，表明外显率不完全。所有 5 名患有该变异的患者均患有小耳、不同程度的混合性或感音神经性听力障碍以及伴有眼眶不对称的半面部短小症。其他特征包括耳前赘肉、巨大口和椎骨异常，各有 3 名患者。拷贝数变异（CNV）分析显示，5 名不相关的患者的复制与 MYT1 的邻近拓扑关联域重叠，并且与对照相比，患者中 MYT1 附近的 CNV 显示出富集。作者得出的结论是，与 OAVS 相关的遗传机制很复杂，很难缩小到单一变异类型或遗传模式。
---与FOXI3基因的关联
Quiat 等人（2023）报道了 4 个不相关的亲属中存在 FOXI3 基因杂合突变（612351）的受影响个体，其中 2 例患有孤立性小耳和耳闭锁，2 例患有 CFM。与 gnomAD 相比，对这些患者中变异频率的分析表明，受影响个体中的每种变异都有显着的负担（每个变异 p = 1.7 x 10（-4），合计 p = 5.8 x 10（-8））。作者指出，亲属表现出不完全的外显率和可变的表达性，包括单侧或双侧参与以及对下颌骨的影响方面的家族内变异性，并指出观察到的变异是否是由于修饰等位基因或环境因素造成的，或者本质上是随机的，仍有待确定。
排除研究
基于作图、小鼠表达和表型数据，Kelberman et al.（2001）考虑了 goosecoid 基因（GSC；138890）是一个优秀的HFM候选基因。他们在 2 个分离 HFM 的家族和 120 个散发病例中搜索了 GSC 编码区的突变；没有找到。他们通过Southern印迹分析排除了该基因的总体重排。
Splendore等（2002）在4例Goldenhar综合征患者中没有发现TCOF1基因（606847）发生突变，而Trecher Collins综合征-1（154500）中存在突变。
Goodin等（2009）分析了3个分离常染色体显性OAVS的家系的EYA1（601653）和SALL1（602218）基因，但没有发现任何变化。作者认为，至少对于这 3 个家族，常染色体显性 OAVS 在遗传上与这 2 个基因突变引起的临床相似综合征（分别为鳃肾综合征（113650）和 Townes-Brocks 综合征（107480））不同。
▼ 群体遗传学
Hennekam 等（2010）估计 HFM 的发病率为 5,600 人中就有 1 人。
Morrison等人（1992）估计北爱尔兰OAV发育不良的最低患病率为四万五千分之一。
▼ 动物模型
Naora 等人（1994）描述了一种转基因小鼠品系，该品系携带常染色体显性插入突变，导致半面畸形，包括小耳和/或异常咬合。该基因座被指定为 Hfm（半面小体相关基因座），通过原位杂交定位到小鼠染色体 10。通过使用插入片段侧翼的序列，孤立出预整合区域。分析表明，与转基因整合相关的至少 23 kb 的缺失已发生。纯合性可能导致产前致死。他们将结果解释为表明 Hfm 基因对于产前发育是必需的。
颅面微小症（CFM）的先天性异常表明颅神经嵴细胞的形成受到干扰，这些细胞通常会迁移到第一和第二咽弓。Timberlake等人（2021）在非洲爪蟾胚胎中对sf3b2进行靶向吗啉敲除，观察到神经胚阶段神经嵴特异性基因sox10（602229）的剂量依赖性减少。其他神经嵴基因，包括tfap2e（614428）和snai2（602150）的表达也同样减少，sox2（184429）表达域扩大，与神经板边界的丢失一致。sf3b2 变形体在尾芽阶段表现出神经嵴流的背腹扩张显着减少。45 阶段的非洲爪蟾蝌蚪表现出明显的颅面缺陷，影响了注射侧头部的整体尺寸。阿尔新蓝染色显示 sf3b2 变形蝌蚪中神经嵴来源的软骨发育不全或不存在。作者得出结论，神经嵴祖细胞的耗竭导致了 CFM 的发病机制。
