朱伯特综合症 9; JBTS9

JOUBERT 综合症 9/15，DIGENIC，包含

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明 Joubert 综合征 9（JBTS9）是由染色体 4p15 上 CC2D2A 基因（612013）纯合或复合杂合突变引起的。双基因遗传也有报道；参见分子遗传学。

梅克尔综合征-6（MKS6; 612284）和COACH综合征-2（COACH2; 619111）是具有重叠特征的等位基因疾病。

▼ 说明

Joubert 综合征-9（JBTS9）是一种常染色体隐性遗传疾病，以肌张力低下、共济失调、发育迟缓、眼球运动异常和呼吸控制异常为特征。不同的特征包括视网膜营养不良、肾脏疾病和癫痫发作。脑成像显示小脑蚓部发育不全和“臼齿征”。脑成像还可能显示脑室扩大（Bachmann-Gagescu et al., 2012）。

有关 Joubert 综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 JBST1（213300）。

▼ 临床特征

Noor等（2008）确定了一个高度近亲的巴基斯坦家族，孤立出常染色体隐性遗传的轻度至中度智力低下和色素性视网膜炎（RP），有4名活着的受影响者；另一位患有智力障碍的家庭成员被确定为 48,XXXX 表型。所有受影响个体的身高、体重和枕额周长均在正常范围内，并且没有面部畸形。3名老年患者均患有色素性视网膜炎、散光、眼球震颤；最小的 3 ，没有 RP，但有散光和眼球震颤。该家庭的其他成员中不存在 RP。最年长的受影响者也患有早期白内障。Gorden 等人（2008）回顾了 Noor 等人（2008）报告的患者的脑部 MRI 图像，并确定他们的发现与 Joubert 综合征一致。在勘误表中，Noor 等人（2008）表示同意。

Gorden et al.（2008）报道了 7 个与染色体 4p 相关的 Joubert 综合征家系。临床特征各异，但共同特征包括磨牙征、小脑蚓部发育不全和眼球运动异常。2 名患者患有视网膜营养不良，2 名患者有脑膨出病史。一名患者有肾脏超声异常和肝脾肿大，另一名患者患有肾脏疾病。另外一名患者是一名 22 岁女性，患有胼胝体发育不全、脑积水、小脑蚓部发育不全、眼球运动异常、缺损、轻度肾脏疾病和肝纤维化，10 岁时需要进行肝移植。Gorden et al.（2008）指出，该患者的特征让人想起COACH综合征（COACH2；619111），在某些情况下可能是代表Joubert综合征和Meckel综合征（249000）之间过渡表型的变异。

▼ 遗传

Noor et al.（2008）报道的JBTS9在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

在一个分离Joubert综合征的巴基斯坦近亲家系中，Noor等人（2008）使用Affymetrix 500K微阵列进行纯合性作图，并在染色体4p15.33-p15.2上鉴定了一个11.2-Mb的纯合和单倍体区域。该区域的连锁分析在标记 D4S419 处产生的最大 2 点 lod 得分为 3.59。

▼ 分子遗传学

Noor等人（2008）在患有Joubert综合征的巴基斯坦近亲家庭的受影响成员中鉴定出CC2D2A基因（612013.0001）中与表型分离的剪接位点突变的纯合性。在 460 个巴基斯坦对照染色体中未发现该突变。

Gorden et al.（2008）在70个家系中的6个（9%）中鉴定出了CC2D2A基因的7个不同突变（参见例如612013.0003-612013.0006），其临床特征与Joubert综合征一致。其中一名患者患有COACH综合征（COACH2；619111），定义为伴有肝病的 Joubert 综合征的一个亚型。

Lee等（2012）报道了2例Joubert综合征患者，其CC2D2A基因杂合突变，与JBTS9一致（见612013.0007和612013.0009），以及CEP41基因杂合突变（见612013.0005和612013.0006），与JBTS9一致。 JBTS15（614464），表明双基因遗传。

▼ 基因型/表型相关性

Bachmann-Gagescu 等人（2012）在来自 17 个无关 Joubert 综合征家族的 20 名患者中发现了 CC2D2A 基因的双等位基因致病性突变。这些患者是从 209 个患有该疾病的家庭中确定的，得出 CC2D2A 突变患者的患病率约为 8%。与没有 CC2D2A 突变的 Joubert 综合征患者相比，CC2D2A 相关 Joubert 综合征患者更容易出现脑室扩大和癫痫发作。尽管无法确定突变特异性基因型-表型相关性，但与更严重的梅克尔综合征患者相比，大多数 Joubert 综合征患者至少有 1 个错义突变，后者往往与无义突变相关（见 612013.0002）。