溶质载体家族25（线粒体载体、磷酸盐载体），成员26；SLC25A26

S-腺苷甲硫氨酸载体蛋白; SAMC

HGNC 批准的基因符号：SLC25A26

细胞遗传学定位：3p14.1 基因组坐标（GRCh38）：3:66,133,610-66,378,927（来自 NCBI）

▼ 说明

SLC25A26 基因编码线粒体载体，属于主要存在于线粒体内膜的转运蛋白家族。这些蛋白质通过线粒体膜运输代谢物和辅助因子（Agrimi et al., 2004）。SLC25A26 负责将 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）转运至线粒体（Kishita 等人总结，2015）。

▼ 克隆与表达

Agrimi等人（2004）通过用酵母Sam5p序列筛选人类EST数据库，然后对人脑cDNA进行PCR，克隆了SLC25A26，他们将其称为SAMC。推导的 274 个氨基酸的蛋白质的分子量为 29.4 kD。人体组织实时PCR检测显示，在睾丸中强表达，在脑、心脏、肾、肺、骨骼肌、胰腺、小肠和肝脏中中等表达，在脾脏中低表达。转染的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞显示SLC25A26定位于线粒体。

▼ 基因功能

Agrimi et al.（2004）通过用重组SLC25A26重构蛋白脂质体，发现SLC25A26蛋白具有非常窄的底物特异性，仅催化S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的交换，并且SLC25A26仅催化SAM的反转运。

▼ 基因结构

Agrimi et al.（2004）确定SLC25A26基因有9个外显子，跨度至少为135 kb。

▼ 测绘

Agrimi et al.（2004）通过基因组序列分析，将SLC25A26基因定位到染色体3p14.3。

▼ 分子遗传学

3名无血缘关系的儿童合并氧化磷酸化缺陷-28（COXPD28；616794），Kishita et al.（2015）鉴定出SLC25A26基因的纯合或复合杂合突变（611037.0001-611037.0004）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开。体外功能表达研究和酵母研究表明，突变导致转运功能不同程度的丧失。对患者组织的研究表明，线粒体复合物 I、II 和 IV 的活性不同程度地降低，ATP 合成减少，核糖体转录物和蛋白质甲基化减少，硫辛酸代谢缺陷，辅酶 Q 合成减少。这些生化缺陷存在一些差异患者之间以及组织之间，即骨骼肌和成纤维细胞之间。总体而言，这些发现与线粒体甲基化组的主要缺陷一致，该缺陷导致线粒体功能受损。

▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：

.0001 联合氧化磷酸化缺陷 28

SLC25A26、VAL148GLY

一名 6 岁男孩，父母为伊拉克近亲所生，患有联合氧化磷酸化缺陷-28（COXPD28；616794），Kishita et al.（2015）在SLC25A26基因的外显子6中鉴定出纯合的c.443T-G颠换（c.443T-G, NM_173471.3），导致val148到gly（V148G）的取代在跨膜结构域中高度保守的残基处。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。对 SAMC 无效酵母的互补研究表明，该突变只能部分挽救生长缺陷，表明部分功能丧失。进一步的体外功能表达研究表明，V148G突变导致SAM转运活性显着降低（约为野生型的15%）。（在Kishita et al.（2015）的文章中，核苷酸变化给出为c.443T-C文中，但如图 1A 中的 c.443T-G；Wredenberg（2016）证实c.443T-G是正确的。）

.0002 联合氧化磷酸化缺陷 28

SLC25A26、ALA102VAL

一名 3 岁女孩，父母无亲缘关系的日本人，患有联合氧化磷酸化缺陷-28（COXPD28；616794），Kishita et al.（2015）鉴定了SLC25A26基因中的复合杂合突变：外显子5中的c.305C-T转变（c.305C-T, NM_173471.3），导致ala102-to-val（ A102V）替换，以及外显子 9 中的 c.596C-T 转变，导致 pro199 到 leu（P199L；611037.0003）替代。两种取代均发生在不同跨膜结构域中高度保守的残基处。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对 SAMC 无效酵母的互补研究表明，这两种突变都无法恢复生长，表明功能丧失。进一步的体外功能表达研究表明，两种突变均导致 SAM 转运活性显着降低。令人惊讶的是，患者成纤维细胞并未表现出核糖体转录物甲基化降低。

.0003 联合氧化磷酸化缺陷 28

SLC25A26、PRO199LEU

讨论 SLC25A26 基因第 9 号外显子中的 c.596C-T 转换（c.596C-T, NM_173471.3），导致 pro199 到 leu（P199L）的取代，这种取代在复合杂合状态下被发现合并氧化磷酸化缺陷28（COXPD28；616794），Kishita et al.（2015），参见611037.0002。（在Kishita et al.（2015）的文章中，核苷酸变化在文中给出为c.596C-T，但作为c.569C-T在图1A中；Wredenberg（2016）证实c.596C-T是正确的。）

.0004 联合氧化磷酸化缺陷 28

SLC25A26、IVS2DS、GA、+1

一名摩洛哥近亲父母所生女孩，患有联合氧化磷酸化缺陷-28（COXPD28；616794），Kishita et al.（2015）在SLC25A26基因的内含子2中发现了纯合的G-to-A转换（c.33+1G-A, NM_173471.3），导致剪接位点突变。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。预计该突变会导致移码或缺少前 88 个氨基酸的较短多肽。患者细胞显示出几种选择性剪接变异，包括缺少前 2 个跨膜螺旋的缩短转录物；蛋白质印迹分析显示不存在功能性线粒体载体蛋白。突变的 mRNA 转录水平降低。对 SAMC 无效酵母的互补研究表明，该突变无法恢复生长，表明功能丧失。进一步的体外功能表达研究表明，该突变导致 SAM 转运活性完全丧失。显着的生化缺陷与该患者的疾病严重程度相关，该患者在 5 天时死亡。