含钾通道四聚化结构域的蛋白质 17；KCTD17

HGNC 批准基因符号：KCTD17
细胞遗传学定位：22q12.3 基因组坐标（GRCh38）：22:37,051,742-37,063,390（来自 NCBI）

▼ 说明

Trichoplein（TCHP；612654）是纤毛发生的负调节因子，与母中心粒的远端相互作用。通过激活极光激酶A（AURKA; 603072），TCHP抑制初级纤毛的生长。KCTD17 是一种底物转换因子，与 TCHP 和 CUL3（603136）-RING（例如 RBX1；603814）E3泛素连接酶，允许TCHP多泛素化和降解，AURKA失活，以及纤毛生长（Kasahara et al., 2014）。

▼ 克隆与表达

Kasahara等人（2014）使用两步全局E3泛素连接酶筛选来鉴定可能导致永生化人视网膜色素上皮（RPE1）细胞TCHP丢失的因素，孤立出KCTD17。推导的 297 个氨基酸的蛋白质具有 N 端 BTB 结构域和 C 端卷曲螺旋区域。

Mencacci et al.（2015）发现KCTD17基因在人脑所有区域都有表达，其中壳核表达量最高，其次是丘脑。SH-SY5神经母细胞瘤细胞的免疫染色显示KCTD17广泛分布在细胞质中并且不定位于质膜。KCTD17 也不与内质网（ER）、高尔基体、线粒体或溶酶体中的标记物共定位。基因表达谱分析表明 KCTD17 是参与突触后多巴胺能传递的基因网络的一部分。

▼ 基因功能

Kasahara等人（2014）利用RPE1细胞发现，在血清撤除诱导的纤毛发生过程中，TCHP从母体中心粒中消失。染色体抑制可逆转 TCHP 的损失，并在血清停药后阻断纤毛发生。RPE1 细胞的蛋白质下拉和免疫共沉淀分析表明，KCTD17 在 E3 泛素连接酶复合物中与 CUL3 和 RBX1 相互作用。体外重构实验表明，在UBCH5A（UBE2D1；UBE2D1；602961）和UBCH5B（UBE2D2；602962）。RPE1 细胞中 KCTD17 的敲低会破坏血清戒断诱导的 TCHP 损失，导致 AURKA 失活失败，并阻断纤毛发生。Kasahara et al.（2014）得出结论，KCTD17是一种关键的转换因子，可指导TCHP的泛素化和蛋白酶体介导的降解，这对于纤毛发生至关重要。

▼ 测绘

Hartz（2015）根据KCTD17序列（GenBank AK022304）与基因组序列（GRCh38）的比对，将KCTD17基因定位到染色体22q12.3。

▼ 分子遗传学

患有肌阵挛性肌张力障碍-26（DYT26；DYT26；Mencacci et al.（2015）在KCTD17基因外显子4（R145H；R145H；616398）中发现了一个杂合错义突变。616386.0001）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。对另外 87 名患有家族性肌阵挛性肌张力障碍的先证者的 KCTD17 基因进行测序，在一名德国先证者中发现了相同的 R145H 突变。通过直接筛查 358 名散发性肌阵挛肌张力障碍患者的外显子 4，未发现 KCTD17 突变。对患者成纤维细胞的研究表明，与对照组相比，细胞质钙信号对刺激的反应减少和延迟，内质网钙储存减少，细胞内钙储存减少。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 肌张力障碍 26，肌阵挛

KCTD17、ARG145HIS

患有肌阵挛性肌张力障碍-26（DYT26；DYT26；616398），Mencacci et al.（2015）在KCTD17基因的外显子4中发现了一个杂合的c.434G-A转换（c.434G-A, NM_001282684.1），导致arg145到his（R145H）的取代在高度保守的残基处。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP（build 129）、1000 Genomes Project、Exome Variant Server 数据库或 200 个内部对照外显子组中。对另外 87 名患有家族性肌阵挛性肌张力障碍的先证者的 KCTD17 基因进行测序，在一个德国家庭的受影响成员中发现了相同的 R145H 突变。单倍型分析并未表明创始人效应。体外细胞表达研究表明突变蛋白具有正常的亚细胞定位。对患者成纤维细胞的研究表明，与对照组相比，细胞质钙信号对刺激的反应减少和延迟，内质网钙储存减少，细胞内钙储存减少。