染色体 15q25 缺失综合征

遗传学位置：15q25 基因组坐标（GRCh38）：15:78,000,001-88,500,000
该表型是由染色体 15q25.2-q25.3 缺失引起的连续基因综合征。

▼ 临床特征

通过对 12,000 多名因各种先天性异常而转诊的患者进行阵列 CGH 检测，Wat 等人（2010）鉴定出 3 名男孩患有染色体 15q25.2 的从头杂合缺失。其中两名男孩，年龄分别为1个月和13，患有先天性膈疝（DIH）；整个队列中有 20 名 DIH 患者。大男孩有全身发育迟缓、体型瘦弱、漏斗胸、单侧隐睾；婴儿有心室间隔缺损、胼胝体小、脑回发育不全、腹股沟疝、双侧隐睾。第三个男孩16个月大，面部特征畸形，腭裂，有轻微的Diamond-Blackfan贫血特征（DBA，见105650）。一项文献综述发现另外 2 名不相关的患者也有类似的 15q25.2 缺失：一名患有 DIH，另一名生长不良、精神运动发育轻度延迟和贫血。Wat et al.（2010）指出DBA4（612527）相关基因RPS17（180472）位于删除区域内。

Cooper等人（2011）将15,767名患有智力障碍和各种先天缺陷（病例）的儿童的拷贝数变异（CNV）与8,329名未受影响的成人对照的CNV进行了比较。其中6例（包括2名兄弟）被鉴定为15q25.2-q25.3缺失。先证者的临床表现各不相同，包括神经系统特征和发育迟缓。一名女性仅出现与先天性肌病相关的轻度运动迟缓，但其他方面认知正常。这位先证者从她母亲那里遗传了该缺失，她母亲唯一的健康问题是偏头痛。具有缺失的两兄弟患有自闭症谱系障碍。5 例中有 3 例报告发育迟缓，1 例报告癫痫发作。

Palumbo 等人（2012）报道了一名 9 岁女孩，患有精神运动发育迟缓和复杂的行为异常，包括焦虑、多动、自闭症特征、注意力缺陷和与 15q25 的从头杂合 1.6-Mb 缺失相关的对立行为.2. 其他特征包括全身肌张力减退、手指过长、漏斗胸、脊柱侧凸以及面部畸形（发际线高、眼睛圆、鼻梁扁平、朱红色上缘薄）和牙齿异常。Palumbo et al.（2012）注意到该区域内几个可能有助于表型的基因的缺失，包括ADAMTSL3（609199）和MIR4115。

Doelken et al.（2013）报道了2个无亲缘关系的雄性染色体15q25.2微缺失。一名患者是一名 17 岁男孩，存在 2.51 Mb 的 15q25.2 缺失和 2.52 Mb 的 15q24.2 重复。他有轻度智力障碍、缺铁性贫血、门静脉血栓、腹股沟疝、短指、身材矮小和畸形特征，包括肌病面容、上睑下垂和向下倾斜的睑裂。未受影响的父亲身上既不存在删除，也不存在重复；无法提供母体样本进行检测。另一名患者是一名 17 个月大的男孩，患有精神运动发育严重迟缓、癫痫、肌张力低下、小头畸形和畸形特征，他遗传自未患病父亲的 15q25.2 604 kb 缺失，以及 1q21 2.5 Mb 缺失.1 遗传自未受影响的母亲，影响 OPHN1 基因（300127）的 Xq12 从头删除 172-kb，已知该基因与智力障碍有关（300486）。

Burgess等人（2014）报告了另外4名5个月至5岁之间的无亲缘关系儿童，其染色体15q25.2存在不同的从头杂合缺失。删除的大小范围为 1.5 至 6.7 Mb；1 名患者还存在 0.6 Mb 的 16p11.2 缺失，已知这会导致神经行为表型（611913）。3名患者被证实存在RPS17L（见180472）和HOMER2（604799）杂合缺失。常见的临床特征包括发育迟缓、身材矮小和可变的畸形面部特征。3 例患有大细胞性贫血，3 例患有心脏缺陷，其中 1 例患有右位心，2 例患有血栓，其中 1 例患有门静脉血栓。其他可变特征包括腹股沟疝、隐睾、阻塞性睡眠呼吸暂停和唇裂。

▼ 细胞遗传学

Cooper等人（2011）在15,767名患有智力障碍和各种先天缺陷的儿童中鉴定出6名儿童在15q25.2-q25.3中有类似的缺失。其中 5 人（其中 2 人是兄弟）携带 660 kb 缺失（chr15:82,889,423-83,552,890，NCBI36），两侧为片段重复（69.8 kb，98.6% 同一性）。这种微缺失映射在基因组热点内，两侧是高同一性片段重复块（69.8 kb，98.6% 同一性）。直接定向的片段复制可能通过非等位基因同源复制介导潜在的 15q25 重排。