下颌骨发育不良伴 B 型脂肪营养不良；MADB
脂肪营养不良，B 型，与下颌骨发育不良相关
有证据表明伴 B 型脂肪营养不良的下颌骨发育不良可能是由染色体 1p34 上 ZMPSTE24 基因（606480）的复合杂合突变引起的。
▼ 说明
下颌骨发育不良伴B型脂肪营养不良（MADB）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征为出生后生长迟缓、颅颌面异常（如下颌发育不全）、骨骼异常（如末节指骨和锁骨进行性骨质溶解）以及皮肤改变（如斑驳色素沉着和萎缩） 。脂肪营养不良的特征是涉及面部、躯干和四肢的皮下脂肪普遍减少。有些患者有早衰样外观。与胰岛素抵抗相关的代谢并发症已有报道（Schrander-Stumpel et al., 1992；Simha 等人总结，2003）。
有关与下颌肢发育不良相关的脂肪营养不良的一般表型描述，请参见 MADA（248370）。
▼ 临床特征
Schrander-Stumpel等（1992）报道了一名16岁的比利时女孩，她出生时下巴小，鼻子和嘴巴小，下颌后缩，面部皮肤薄。2岁时，她的四肢皮肤变得非常薄且紧张，导致挛缩和伤口愈合不良。她有多种骨骼异常，包括囟门延迟闭合和多处虫骨、锁骨发育不全、短节指骨伴有肢端骨质溶解。其他特征包括牙齿植入不良、头发稀疏、脆弱、色素沉着、指甲宽大、发育不良。她的手脚和身体其他部位也有多个由硬化钙化组织组成的硬结节。在对比利时患者（MAD600.5）的后续研究中，Agarwal等人（2003）鉴定出ZMPSTE24基因突变的复合杂合性，并指出她患有影响四肢、躯干和面部的全身性脂肪营养不良。 ，这促成了“早衰症”的出现。
Agarwal 等人（2006）对 Schrander-Stumpel 等人（1992）最初报道的患有 MADB（MAD600.5）的比利时妇女进行了随访。25 岁时，她因败血症和肺部感染引起的急性呼吸窘迫而住院，发现患有肾脏疾病。她出现无尿并接受血液透析。肾活检包括 24 个肾小球，其中 21 个肾小球整体硬化；其余 3 个显示簇绒部分或完全塌陷，并伴有明显的足细胞肥大和增生。肾小管明显萎缩，间质纤维化。小叶间动脉显示明显的内膜纤维化和肌肥大，小动脉显示严重的玻璃样变。这些结果与局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）塌陷变异的诊断一致。该患者接受慢性腹膜透析，因肺水肿和恶性高血压死亡，享年27.5岁。
Simha 和 Garg（2002）通过人体测量学、双能 X 射线吸收测量法和磁共振成像研究了 2 名男性和 2 名女性 MAD 患者的体脂肪分布。4 名受试者中的 3 名四肢皮下脂肪减少，颈部和躯干区域皮下脂肪正常或略有过量（称为 A 型）。相比之下，1 名患者的皮下脂肪普遍减少，涉及面部、躯干和四肢（B 型）。所有患者的糖耐量正常，但空腹和餐后高胰岛素血症提示胰岛素抵抗。3 名受试者的血清甘油三酯升高，同时高密度脂蛋白胆固醇水平较低。作者得出的结论是，MAD 呈现出两种类型的身体脂肪分布模式，这两种模式都与胰岛素抵抗及其代谢并发症有关。
Danks 等人（1974）使用“颅颌骨皮肤成骨不全”这一名称描述了一名 6 岁的澳大利亚男孩，该男孩患有与锁骨颅骨发育不良（119600）和致密性成骨不全（265800）相似但不同的异常。皮肤和指尖的变化表明结缔组织和可能的血管弥漫性受累，并且反复出现呕血。在最初由 Danks 等人（1974）报道的澳大利亚患者的后续研究中，Agarwal 等人（2006）发现了 ZMPSTE24 基因的突变。患者四肢相对较短，胸部狭窄，锁骨发育不全，耻骨骨化延迟，手指短而宽，膝盖固定屈曲畸形，皮肤色素萎缩，呈斑片状。出现进行性严重脊柱后侧凸，需要手术治疗。他的头皮、耳朵、肘部和手指上也有钙化坏死性溃疡，指尖吸收。他生长迟缓，并在 18 岁时患上阻塞性睡眠呼吸暂停，需要进行气管切开术。19.5 岁时，他被发现患有高血压、镜下血尿和肾病范围蛋白尿。肾活检显示典型的 FSGS 伴有广泛的肾小管萎缩和间质纤维化。26岁时，他患上伴有癫痫发作的高血压脑病，随后逐渐出现肾衰竭，并通过血液透析进行治疗，29岁时，他成功接受了肾移植。其他问题包括持续性高血压、31 岁时接受冠状动脉血管成形术以及罹患多发性鳞状细胞癌和基底细胞癌。T11-T12 胸椎脊髓受压导致腿部进行性无力和痉挛，以及神经源性膀胱。35岁时，他患上了T11和T12骨髓炎，并于37岁时死于感染性休克。
Miyoshi et al.（2008）报道了两名日本姐妹，分别为7岁和3，患有MAD。两人都具有典型的面部表型，包括下颌发育不全、眼睛突出、鹰嘴鼻和牙齿过度拥挤。其他典型特征包括皮肤萎缩、斑驳色素沉着过度、锁骨骨折1、肢端骨质溶解、关节挛缩和皮下脂肪组织普遍缺失。姐姐患有脂肪营养不良，影响了胸部和大腿，但腹部没有受到影响。内分泌检查基本正常。
Ahmad 等人（2010）研究了 2 名患有早发性 MAD 且 ZMPSTE24 基因突变的兄弟。患者的年龄分别为 9 个月和 4 ，早在 5 个月大时就发现皮肤很薄。与之前报道的 ZMPSTE24 突变导致的 MAD 病例的共同特征包括症状早期发作、出生后生长迟缓、喂养困难、牙列延迟、小颌、颅骨缝延迟闭合、关节僵硬、斑驳色素沉着过度和皮肤薄且浅表血管系统突出。哥哥还有小鼻子、锁骨短、骨质疏松、脱发、虫骨、牙齿拥挤、反复骨折，而弟弟却没有小鼻子和脱发。兄弟俩几乎没有表现出脂肪营养不良的证据，也没有智力发育迟缓或肾脏疾病的证据。与 LMNA 基因突变的 MAD 患者相比，Ahmad 等（2010）得出结论，ZMPSTE24 突变的患者在生命中较早出现症状，并提出其显着特征可能包括早产、肾病、钙化皮肤结节和缺乏黑棘皮症。
▼ 分子遗传学
Schrander-Stumpel 等人（1992）首次报道了一名患有 MAD 和全身性脂肪营养不良的比利时妇女（MAD600.5），Agarwal 等人（2003）鉴定了 ZMPSTE24 基因中 2 个突变（606480.0001 和 606480.0002）的复合杂合性。患者的未受影响的父母和 2 名未受影响的兄弟姐妹中的 1 个突变为杂合子。
在一名患有 MAD 和肾功能衰竭的澳大利亚男子中，最初由 Danks 等人（1974）报道，Agarwal 等人（2006）鉴定了 ZMPSTE24 基因中 2 个先前报道的突变的复合杂合性：1 bp 重复（606480.0001）和错义突变（N265S; 606480.0012）。作者提出 ZMPSTE24 缺乏与人类肾脏疾病之间存在关联，并指出两名成年 MADB 患者（该患者和比利时妇女 MAD600.5，最初由 Schrander-Stumpel 等人于 1992 年报道）均发展为终末期肾脏疾病，导致他们过早死亡。两名患者还表现出由硬化组织和钙化组成的指骨“骨结”，这是 LMNA 相关 MAD 患者中未报道的特征。作者认为，早发性肾病和指骨骨结的存在可能有助于临床区分 LMNA 和 ZMPSTE24 相关的 MAD。
Miyoshi等（2008）在2名患有严重MAD的日本姐妹中鉴定出ZMPSTE24基因的复合杂合突变（Q41X，606480.0004和P248L，606480.0005）。
Ahmad等人（2010）在2个患有早发性MAD的兄弟中，他们的LMNA基因突变呈阴性，发现了错义突变的复合杂合性（P248L；606480.0005）和无义突变（W450X; 606480.0009）在ZMPSTE24基因中。
排除研究
Simha等（2003）在4个患有MAD和B型脂肪营养不良的家族中没有发现与其他形式的脂肪营养不良相关的几个基因的突变，包括LMNA（150330）、AGPAT2（603100）、seipin（606158）和PPARG（ 601487）。
