婴儿低磷酸酯酶症；HPPI
磷酸乙醇胺尿
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包括围产期致命的低磷酸酯酶症；HPPN，包括
婴儿低磷酸酯酶症（HPPI）和围产期低磷酸酯酶症（HPPN）是由编码组织非特异性碱性磷酸酶（ALPL）的基因纯合或复合杂合突变引起的；171760）在染色体 1p36 上。
▼ 说明
低磷酸酯酶症（HPP）是一种先天性代谢缺陷，临床特征为骨矿化缺陷，生化特征为碱性磷酸酶组织非特异性同工酶活性缺陷。
Fraser（1957）根据发病年龄将低磷酸酯酶症分为：围产期、婴儿期、儿童期（241510）和成人（146300）。Whyte（1988）提出了第五种低磷酸酯酶症，主要只有牙齿表现，称为齿状低磷酸酯酶症（见146300）。所有这些形式都是等位基因。
▼ 临床特征
Rathbun（1948）首次在一名 9 周大的男婴中描述了低磷酸酯酶症。在大多数情况下，隐性遗传性低磷酸酯酶症是一种严重的疾病，在婴儿期是致命的。然而，Bethune 和 Dent（1960）描述了两位 40 多岁的姐妹从小就有骨骼问题。Rathbun et al.（1961）指出，杂合子可以通过血清中低水平的碱性磷酸酶来识别。Pimstone et al.（1966）指出，牙齿过早脱落可能是成人形态的唯一明显表现。可分为三种或多或少不同的类型：（1）1型在子宫内或出生后早期发病，颅骨狭窄，严重骨骼异常，高钙血症，并在出生后一年左右死亡；（2）2型后来，症状逐渐发展，中度严重的“佝偻性”骨骼变化和牙齿过早脱落；（3）3型，无症状，正在常规研究中确定病情。
Eisenberg 和 Pimstone（1967）描述了一位患有低磷酸酯酶症的 50 岁女性，但没有提供家庭数据。Macey（1940）报道了两个血清磷酸酶值很低的兄弟，他们在儿童时期患有“佝偻病”，成年后出现股骨假性骨折。O\'Duffy（1970）报道了一位患有低磷酸酯酶症的 51 岁女性出现单关节炎发作和关节软骨广泛钙化的情况。在Whyte等人（1986）较早报道的一个黑人亲属中，Moore等人（1990）观察到3名患有低磷酸酯酶症的婴儿。尽管不存在近亲关系，但这两名兄弟姐妹的父亲是堂表兄弟姐妹，母亲是双表兄弟姐妹。
Mehes 等人（1972）研究了一个近亲繁殖的匈牙利村庄，在 198 名学童中，他们发现了 3 名纯合子和 12 名青少年型低磷酸酯酶症杂合子。对这些家庭的研究揭露了另外 19 起案件。研究表明，严重的婴儿型和轻度的青少年型是不同的。该组中没有婴儿形式的实例。杂合子通过尿液排出磷酸乙醇胺，并且牙齿过早脱落。在近亲结婚的后代中，Macfarlane 等人（1992）观察到一名同胞患有致命的围产期低磷酸酯酶症，另一名则患有婴儿型。尽管他们对两者的差异印象深刻，但值得注意的是，婴儿型的婴儿受到了严重影响，而致命的围产期型的婴儿是异卵双胞胎中的一个。
Scriver 和 Cameron（1969）描述了一名女婴，该女婴具有低磷酸酯酶症的典型临床特征，但通过使用高底物浓度的常规测试，血浆中碱性磷酸酶的水平始终正常。结果发现，在低底物浓度下，患者血浆水解磷酸乙醇胺的速度比正常血浆慢。这可能是低磷酸酯酶症的等位基因形式。Cole等人（1985）重新研究了Scriver和Cameron（1969）21岁时的病人。她个子矮（148 厘米），几乎没有牙齿。她曾多次发生股骨中段骨折，且愈合不良，并且其他部位的闪烁扫描证据表明微骨折与骨痛相关。尽管使用对硝基苯磷酸盐进行的常规酶抑制研究显示假定的骨酶活性正常，但血清和尿液中的磷酸乙醇胺升高，血清吡哆醛-PO4 浓度显着升高——所有这些都是典型的低磷酸酯酶症的特征（Cole 等，1986）。因此，假性低磷酸酯酶症是一种酶病，其中对人工底物的活性得以保留。缺乏对内源性底物的活性导致临床表现与典型的低磷酸酯酶症难以区分。Fedde 等人（1990）研究了 ALP 的底物特异性及其在该患者培养的成纤维细胞中的亚细胞定位。两者的缺陷均已被发现。似乎有 2 种异常的 ALP 种类。一种形式具有适当的外向取向，作为质膜的脂质锚定外磷酸酶，但优先缺乏对天然底物的活性；其他 ALP 种类具有适当的底物特异性，但由于其细胞内位置而与底物隔离。Moore等人（1990）描述了第二例假性低磷酸酯酶症。
Rupprecht 和 Doerfel（1966）描述了患有一种不寻常综合征的同胞，其特征是出生时身材正常，有时有小头畸形，以及长骨、椎骨和肋骨的严重骨骺和干骺端紊乱。6 名同胞中，1 名女性和 2 名男性在几周大时死亡。所有患者均出现阵挛性惊厥，尸检时发现软脑膜出血。Spranger（1974）随后确定这些同胞的疾病是低磷酸酯酶症。
Wolff 和 Zabransky（1982）描述了一个先天性和致死性形式的案例。没有骨性颅顶，四肢均短、粗且弯曲。除磷酸乙醇胺（PEA）外，无机焦磷酸盐（PPi）（也是碱性磷酸酶的底物）在血浆和尿液中也会升高。骨病的发病机制可能与PPi有关，PPi是一种假定的骨矿化内源性抑制剂。磷酸乙醇胺尿症这一名称显然是不恰当的。低磷酸酯酶症时，牙骨质生成和成骨都有缺陷；前者的缺陷会导致牙齿过早脱落。Eastman和Bixler（1982，1983）的观察表明婴儿和成人形式可能是等位基因的。参见成人型低磷酸酯酶症（146300）和儿童型低磷酸酯酶症（241510）。
Olsson 等人（1996）描述了一名 23 岁男性的牙齿异常，他在 8 个月大时首次被诊断出患有低磷酸酯酶症。组织学和放射学证实的情况迹象存在于恒牙列中。研究结果包括支撑上中切牙的边缘牙槽骨水平降低，必须将其拔除。臼齿显示出较大的冠牙髓室。组织学上，上切牙显示牙根牙骨质异常，有牙本质吸收区域，以及冠状牙本质矿化紊乱。患者还存在磨牙牙根吸收异常的迹象。
围产期低磷酸酯酶症的临床症状与先天性成骨不全症（166210）和IA型软骨发育不全（200600）有相当大的重叠。Vandevijver 等人（1998）指出，如果存在，“四肢的骨刺可以诊断为低磷酸酯酶症。”他们提出了致命的新生儿形式低磷酸酯酶症的病例，其中大的皮肤覆盖的刺状结构（骨刺）延伸来自膝关节的外侧和内侧，较小的来自双肘的外侧。典型的“鲍德勒骨刺”对称地位于长骨（腓骨、尺骨和桡骨）的中轴上，并位于皮肤凹坑下方。它们只能通过 X 射线看到。与中轴类型的支刺相比，本例中描述的接头类型是由 Goldstein 等人（1987）、Spranger（1988）和 Shohat 等人（1991）发现的。这些骨刺的剖面显示出骨质紊乱和不规则的钙化。
Unger等（2002）和Morava等（2002）报道了3例锁骨颅骨发育不良（CCD）患者；119600）和继发性低磷酸酯酶症。
▼ 遗传
Weiss等（1988）报道的婴儿期低磷酸酯酶症的家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
Igbokwe（1985）提出了一个多等位基因系统来解释多种形式的低磷酸酯酶症的遗传。他将这3个等位基因命名为H（N）、H（C）和H（I）。H（I）纯合性是致命的。儿童低磷酸酯酶症的基因型为H（C）H（C）或H（C）H（I）。成人低磷酸酯酶症是由 H（C）或 H（I）杂合性引起的。
▼ 生化特征
Warshaw等人（1971）证明长链甘油三酯导致低磷酸酯酶症患者血清碱性磷酸酶升高。由门脉途径吸收的中链甘油三酯不会引起这种升高。这种疾病中的残余磷酸酶活性在很大程度上可能源自肠道，活检发现正常的肠道碱性磷酸酶支持了这一结论。
Vanneuville和Leroy（1979）发现低磷酸酯酶症病例的肠道和胎盘中碱性磷酸酶正常，但肝脏、骨、肾和血浆中碱性磷酸酶很低，表明不同的遗传控制。
Weiss等人（1989）在14名围产期或婴儿低磷酸酯酶症患者的成纤维细胞中发现肝/骨/肾碱性磷酸酶活性缺陷，但发现明显全尺寸的肝/骨/肾ALP mRNA表达处于正常水平。其中一名患者的骨标本被发现缺乏组织化学 ALP，但含有抗人肝 ALP 抗血清检测到的免疫交叉反应物质。
▼ 诊断
Chodirker等人（1990）强调除了血清碱性磷酸酶活性和尿磷酸乙醇胺排泄之外，升高的血清磷酸盐水平对于携带者检测的有用性。
产前诊断
Greenberg 等人（1988）使用 RFLP 标记来排除门诺派胎儿中已知有 25% 风险的婴儿期低磷酸酯酶症。Greenberg et al.（1990）和Kishi et al.（1991）均利用连锁DNA标记进行产前诊断。Kishi等（1991）指出，在他们研究的家庭中，杂合子携带者母亲的血清碱性磷酸酶活性在正常范围内，而父亲和祖母的血清碱性磷酸酶活性则低于正常范围。任何杂合携带者的尿液磷酸乙醇胺水平均未增加。
Zankl 等人（2008）报告了一个患有围产期致命性低磷酸酯酶症的胎儿的超声检查结果，后来通过遗传分析得到证实。妊娠18周时，长骨非常短，干骺端呈拔罐状。肋骨短且呈串珠状，头骨和脊柱的矿化减少，尤其是胸段。还有一个大的单侧唇裂和腭裂，作者认为这与主要疾病无关。Zankl等人（2008）讨论了鉴别诊断，其中包括其他表现为四肢短和骨骼矿化不足的病症，特别是II型成骨不全症和软骨发育不全/软骨发育不全（参见例如200610）。作者得出的结论是，通过 2D 和 3D 超声检测特征性特征（包括骨刺、斑片状骨化模式、胸椎破坏和杯状干骺端），可以对围产期致死性低磷酸酯酶症进行产前诊断。
Stevenson等（2008）报道了一名常染色体隐性遗传性低磷酸酯酶症患儿，在妊娠18周时超声诊断为长骨畸形，但产前和产后均出现自发性改善。他们的结论是，通过超声检查产前检测低磷酸酯酶导致的长骨弯曲，即使是常染色体隐性遗传，也不一定能预测致死率，但可以代表可变的表达性或修饰剂对碱性磷酸酶缺陷的影响。
▼ 临床管理
Whyte 等人（1984）发现，通过每周静脉输注来自佩吉特病患者的富含骨碱性磷酸酶的血浆（见 167250），对婴儿型低磷酸酯酶症进行酶替代（见 167250），没有导致进行性骨质减少停止或骨质减少改善的放射学证据。尽管循环酶活性大幅上升，并且 1 名患者的水平维持在正常范围内近 2 个月，但仍出现佝偻病缺陷。他们将结果解释为表明同工酶在正常骨骼矿化过程中原位发挥作用。
Whyte等人（1986）报告了血浆治疗的显着结果，他们解释为表明这种疾病的突变并不存在于组织非特异性（骨/肝/肾）碱性磷酸酶的结构基因中。经过 3 个月的每周静脉输注正常血浆的疗程后，他们观察到循环碱性磷酸酶水平逐渐且长期正常化，骨再矿化的 X 线照相和组织学证据，以及成骨细胞和软骨细胞中碱性磷酸酶活性的出现。循环中出现的酶具有表明骨骼起源的特性。临床改善伴随着其他变化。Whyte et al.（1986）提出，婴儿低磷酸酯酶症可能是由于调节组织非特异性碱性磷酸酶基因表达的循环因子的缺失或失活所致。Whyte（1990）对于这个戏剧性的结果没有进一步解释。对这些个体的 DNA 研究未能显示 ALPL 基因编码区的异常。由于对遗传模式的兴趣，Moore et al.（1990）也报道了这种亲缘关系。
Litmanovitz et al.（2002）报道了一名新生儿表现为低磷酸酯酶症的患者，其肌张力明显减退，伴有下视眼震。21小时后，检测到轻微的癫痫发作。除血清 ALP 水平为 0-2 IU 外，感染和代谢评估均正常。骨骼检查显示颅骨矿化不足，有蠕虫骨，右锁骨和桡骨远端骨折，长骨干骺端呈杯状，股骨远端有垂直条纹，但没有骨刺。出生第六天，在接受苯巴比妥治疗时，患者再次癫痫发作。静脉注射吡哆醇 100 mg 立即停止抽搐，并轻微改变脑电图的爆发抑制模式。因此，吡哆醇继续每日两次 50 mg，随后脑电图在 2 周内恢复正常。没有发现进一步的癫痫发作，但患者仍然严重低渗。她在5个月大时因反复肺炎去世。
Cahill 等人（2007）报告了对一名 8 岁女孩的随访，该女孩在 9 个月大时接受了婴儿低磷酸酯酶症治疗，并植入了供体骨碎片和培养的成骨细胞。移植后四个月，她的X光片显示骨骼矿化有所改善。二十个月后，对从受体骨培养的贴壁细胞进行 PCR 分析表明，尽管没有造血移植，但仍存在少量父系（供体）DNA。8 岁时，孩子变得活跃且正在生长，并具有较轻微的儿童期低磷酸酯酶症的临床表型。Cahill等（2007）提出，免疫耐受后，供体骨碎片和骨髓可能为婴儿低磷酸酯酶症患者的骨骼微环境中的分布和植入提供前体细胞，形成富含碱性磷酸酶的成骨细胞的组织非特异性同工酶，改善矿化。
Whyte et al.（2012）报告了一项跨国、开放标签研究的结果，该研究使用 ENB-0040 进行治疗，ENB-0040 是一种重组人组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP；171760）与十天冬氨酸基序偶联用于骨靶向，这是一种治疗婴儿低磷酸酯酶症的酶替代疗法。主要目标是通过放射照相等级评估佝偻病的治愈。对 ENB-0040 的运动和认知发育、呼吸功能和安全性以及药代动力学和药效学进行了评估。在招募的 11 名患者中，10 名完成了 6 个月的治疗，9 名完成了 1 年的治疗。9 名患者的佝偻病在 6 个月时痊愈，同时发育里程碑和肺功能也有所改善。TNSALP 底物无机焦磷酸盐和 5-prime-磷酸吡哆醛血浆水平的升高有所降低。血清甲状旁腺激素增加伴随骨骼愈合，通常需要膳食补充钙。没有证据表明存在低钙血症、异位钙化或明确的与药物相关的严重不良事件。4 名患者出现低滴度的抗 ENB-0040 抗体，治疗 48 周时没有明显的临床、生化或自身免疫异常。Whyte 等人（2012）得出结论，ENB-0040 与患有危及生命的低磷酸酯酶症的婴幼儿的骨骼X光检查结果的改善以及肺功能和身体功能的改善有关。11 名患者中有 5 名出现围产期低磷酸酯酶症，另外 6 名患者出现婴儿期发病。11 名患者中有 1 名因接受静脉剂量期间烦躁、氧饱和度降低、寒战和低烧而撤回治疗同意书。那个孩子的骨骼严重恶化。另外10名患者完成6个月的治疗并进入扩展研究。一名患者在治疗 7.5 个月后死于败血症。研究结束时有 9 名患者正在接受治疗，平均治疗时间为 18 个月（范围为 12 至 26 个月）。
基因编辑
Nakano 等人（2019）从 2 名低磷酸酯酶症患者的真皮成纤维细胞中提取了诱导多能干细胞（iPSC）。一名患者为 ALPL 基因 c.1559delT 突变纯合子，另一名患者为 c.1559delT 和 c.678G-A 突变复合杂合子。Nakano等人（2019）利用TALEN介导的定点基因编辑纠正纯合突变患者iPSC中的一份c.1559delT突变，并纠正复合患者iPSC中的c.1559delT突变杂合突变。去除选择框后，与对照 iPSC 相比，校正后的患者来源的 iPSC 表现出一半的 ALP 活性，表明 ALPL 突变的杂合校正。从基因编辑的患者来源的 iPSC 分化而来的成骨细胞同样表现出 ALP 活性，与未校正的患者来源的成骨细胞相比，该活性有所升高，但与对照组相比有所降低。与未校正的细胞相比，由基因编辑的患者来源的 iPSC 生成的成骨细胞也显示出钙化。此外，与未校正的细胞相比，基因编辑的成骨细胞的成骨细胞特异性基因的表达增加，包括COL1A1（120150）和骨钙素（112260）。Nakano et al.（2019）得出结论，iPSC 中的基因校正可能是低磷酸酯酶症患者的候选治疗方法。
▼ 测绘
Chodirker等人（1987）对6个患有低磷酸酯酶症的核心家族进行了连锁分析，这些家族都有门诺派背景，但显然不相关。他们证明了该疾病与 和 Rh 基因座之间的联系（theta = 0.04 处的最大 lod 得分为 4.76）。这一发现与肝/骨/肾碱性磷酸酶结构基因（171760）的位置一致，该基因已与1p上的Rh连锁。
Greenberg et al.（1990）在 theta = 0.0 时获得了 HOPS 临床表型与 ALPL 基因 RFLP 之间关联的最大组合 lod 得分 13.25；这允许将 HOPS 基因区域分配给染色体 1p36.1-p34。他们估计每 25 个马尼托巴门诺派教徒中就有 1 个是 HOPS 携带者。
▼ 分子遗传学
Weiss等人（1988）在一名患有低磷酸酯酶症的男婴中发现了其ALPL基因（A162T；A162T；A162T）突变的纯合性。171760.0001）。功能研究表明，A162T 突变消除了活性酶的表达。被发现为突变杂合子的父母和其他临床上未受影响的亲属的肝/骨/肾碱性磷酸酶活性水平均低于正常范围。
在对来自 4 名不相关的婴儿低磷酸酯酶症患者的成纤维细胞的研究中，Henthorn 等人（1992）鉴定了 ALPL 基因突变的复合杂合性（参见例如 171760.0002-171760.0009）。
Greenberg 等人（1993）在患有围产期致命性低磷酸酯酶症的马尼托巴门诺派教徒中，发现了 ALPL 基因中的同等位基因 gly317 至 asp 突变（171760.0010）。
▼ 历史
Vandevijver et al.（1998）指出，D. Bowdler 于 1970 年在苏黎世举行的第七届德语国家儿科放射学会议上首次以摘要形式描述了这种疾病中的骨刺。
