肌外胚层性腺发育不全综合征; MEGD

BROSNAN-KENNERKNECHT-GURAN-KOC 综合征；BKGK
性腺发育不全、面部畸形、视网膜营养不良和肌病；GDRM

有证据表明肌外胚层性腺发育不全综合征（MEGD）是由染色体 14q13 上 PPP2R3C 基因（615902）纯合或复合杂合突变引起的。

男性PPP2R3C杂合突变导致畸形精子症并降低生育能力（SPGF36；618420）。

▼ 说明

肌外胚层性腺发育不全综合征（MEGD）的特点是46,XY完全或部分性腺发育不全，或46,XX性腺发育不全，伴有性腺外异常，包括低出生体重、典型相貌、视杆细胞和视锥细胞营养不良、感音神经性听力损失、脐膨出、肛门闭锁、肾发育不全、骨骼异常、皮肤干燥和鳞状、严重肌病和神经运动迟缓。畸形的面部特征和肌肉习惯是该综合征的标志。异常的头发图案（额部上翘和额外的螺纹）、眉毛异常（包括宽眉、拱形眉毛、稀疏或浓密的眉毛、鼻翼发育不全、人中光滑、耳朵位置低且螺旋过度折叠）有助于格式塔诊断。（Guran et al., 2019） ; 阿尔图诺格鲁等人，2022）。

▼ 临床特征

Brosnan等人（1980）描述了来自德克萨斯州的两对46，XY姐妹，年龄分别为1.5岁和8.5，面容奇特；心脏、肾脏、肌肉骨骼和外胚层异常；身材矮小；条纹性腺；和轻度发育迟缓。异常包括唇裂和腭裂、耳前凹陷、宽手足肢端肥大症以及肌肉发达的外观。外胚层缺陷包括“头皮穿孔缺陷”和发旋位置异常。由于鼻小柱短、鼻孔小，鼻子呈“塌陷”状。由于上耳廓极度发育不全且螺旋严重过度折叠，耳朵显得位置较低。骨龄X光片显示明显延迟。两姐妹的阴唇和阴道似乎都正常；在剖腹手术中，发现两人都有一个原始的双角子宫，有长的原始输卵管和条纹性腺。两姐妹都患有室间隔缺损，姐姐患有右肾发育不全。Altunoglu et al.（2022）注意到这些姐妹与 PPP2R3C 相关性腺发育不全患者的重叠特征；不幸的是，姐妹俩已失去后续行动，无法进行进一步评估。

Kennerknecht等人（1995）报道了12岁和14岁土耳其姐妹的病例，她们具有46，XY染色体体质，女性外生殖器正常，缺乏性腺组织。姐姐除了脐膨出、右肾发育不全、结肠旋转不良外，内脏器官均正常。两人均智力低下，身材矮小，骨龄明显迟缓。他们有几乎相同的轻微异常现象：奇特的脸、形状异常、耳廓很宽、牙齿发育不全、脖子短、乳头内陷、胸腰椎侧凸、“发育不良”的臀部（年轻的人发现左侧骨盆肌肉缺失）姐妹），以及脚趾的部分斜/并指。父母是堂兄弟姐妹。长兄SRY基因保守区（480000），即高迁移率族（HMG）框测序未见异常。Kennerknecht et al.（1995）认为两姐妹的疾病代表了一种新的常染色体隐性遗传综合征。

Guran 等人（2019）报道了来自土耳其近亲家庭的 4 名不相关的 46,XY 女性患有综合征性完全性腺发育不全和 PPP2R3C 基因突变。生殖器表型为女性，大阴唇发育不全；3 名患者存在子宫，第四名患者检测到原始双角子宫。4人均表现出相似的面部畸形，面部扁平、拱形眉毛稀疏、内眦赘皮、鼻翼发育不全的喙鼻、人中长而光滑、嘴唇薄、张口窄、耳朵位置低、向后旋转、耳轮过度折叠。他们的头发不规则，前额上翘，发旋不寻常，皮肤干燥，有鳞片。4 例患者均患有泪点发育不全和视锥细胞营养不良。在 3 名接受听力测试的患者中，2 名患者表现出感音神经性听力损失。所有患者都表现出严重的肌病，肌肉粗大、僵硬；患者 2 和 3 接受肌电图检查，结果显示严重弥漫性肌病。骨骼检查结果包括身材矮小、骨龄延迟和肘部伸展受限，所有 4 项均表现出神经运动迟缓。患者2和4接受了性腺切除术；组织学分析显示，在含有血管和周围神经束的疏松结缔组织中，很少甚至没有间质细胞和位于周围的苗勒管样管状结构。患者3是一名19岁女性，13.75岁时腹腔镜检查未见性腺，14岁时开始接受雌激素替代治疗；她在 14.5 岁时进行了坦纳 2 期乳房发育，在 17.5 岁时进行了坦纳 2 期阴毛发育，并在 18 岁时经历了初潮。所有家庭都有多对不孕夫妇的病史，并对 3 位先证者的父亲进行了精液分析揭示畸形精子症（见 SPGF36；618420）。第四位父亲没有接受检测，其他亲属也无法接受检测。一位杂合子母亲在盆腔超声正常的情况下报告月经稀发和月经过少，另一位母亲在 44 岁时经历了更年期。作者提出将该表型命名为“肌外胚层性腺发育不全（MEGD）”。

Altunoglu等（2022）报告了来自4个家庭的8例46，XX或46，XY综合征性腺发育不全和PPP2R3C基因突变的患者，其中包括Kenneknecht等（1995）最初描述的2名土耳其姐妹（家庭3）。所有受影响的个体均表现出一致的 XX 或 XY 性腺发育不全、身材矮小、肌肉习性、轻度整体发育迟缓和/或智力缺陷以及可识别的面部格式塔，包括宽眉毛、鼻翼发育不全、嘴唇薄朱红色和小嘴唇。耳朵位置低且突出，螺旋线过度折叠。2 XX 个体表现为高促性腺激素性性腺功能减退症，性腺结构不可见，提示性腺发育不全，而 6 XY 个体则表现出一系列表型谱，从 3 例的正常女性外生殖器到由假阴道会阴囊组成的模糊生殖器尿道下裂伴小阴茎、单一泌尿生殖道开口3例。在所有 6 个 XY 个体中均观察到苗勒氏管残余。Altunoglu 等人（2022）指出，眼底镜检查和光学相干断层扫描没有发现家庭 1 和 2 的 4 名受影响个体存在视网膜营养不良的任何证据。此外，这些家庭患者的血清肌酸激酶测量和肌电图排除了视网膜营养不良的存在肌病。作者得出的结论是，视网膜营养不良和肌病并不是 PPP2R3C 相关性腺发育不全患者的普遍表现，并建议为该疾病命名“Brosnan-Kennerknecht-Guran-Koc（BKGK）综合征”。

Cicek 等人（2022）研究了来自 3 个无关近亲土耳其家庭的 4 名患有 MEGD 和 PPP2R3C 基因突变的儿童。家庭1中，一名9岁的46，XX女孩（P1）患有原发性性腺功能不全，身材矮小，促性腺激素高，AMH（600957）水平低，盆腔超声无法显示性腺。她还因视杆细胞营养不良、左肾发育不全、癫痫而出现视力障碍，并且血清肌酸激酶浓度较高。家庭2中的两个46,XY姐妹（P2a和P2b），年龄分别为8岁和6，性腺完全发育不全，女性外生殖器外观正常，肾上腺和性腺雄激素和AMH水平较低，促性腺激素水平较高。家系3中，先证者是一名男性化程度低的10.5岁男孩（P3），部分性腺发育不全。他出生时生殖器不明确，患有小阴茎、左侧隐睾、阴茎阴囊尿道下裂伴腱索、阴囊裂和右侧输精管发育不全。8 个月大时，左侧性腺的组织病理学显示睾丸未成熟。所有 4 名儿童均表现出 MEGD 综合征的共同面部特征，手部短而宽，具有单一水平折痕和皮肤并指。所有人都患有肌病，肌肉发达，肌肉厚实僵硬，尤其是颈部，骨龄明显延迟。家族1和家族2的患者也有发育迟缓，而家族3的先证者神经运动发育正常。其他可变特征包括胃肠道、肾脏和心脏异常。

张等人（2022）报道了一名 24 岁 46,XY 中国女性，患有完全睾丸发育不全和 PPP2R3C 基因突变。她于 18 岁时出现原发性闭经、第二性征发育不良、身材矮小、骨龄延迟。腹腔镜检查显示子宫发育不全、双侧输卵管样结构和条纹卵巢；性腺切除材料的组织病理学显示双侧输卵管样结构。她表现出MEGD典型的面部形态，扁平脸、鼻翼发育不全、嘴唇薄、耳朵低、下颌后缩。由于小鼠研究表明 PPP2R3C 在淋巴细胞中高表达并在 B 细胞存活中发挥作用，因此作者分析了先证者的 B 细胞和 T 细胞亚群，发现 CD19+ B 细胞和 CD4+ T 细胞数量减少， MEGD 的一个以前未报道的功能。

▼ 遗传

Guran等（2019）和Altunoglu等（2022）报道的MEGD在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Altunoglu等人（2022）对两名土耳其姐妹（一名46,XX和一名46,XY）及其患有综合征性性腺发育不全的46,XY侄子（家族1）进行了SNP阵列分析，并鉴定了一个6.7-Mb的纯合性区域（ ROH）位于染色体 14q 上，位于碱基对 33,387,288 和 40,096,985 之间。作者得出结论，候选基因位于这个共享的 ROH 内，因为谱系数据表明常染色体隐性遗传，有 2 代近亲血缘关系，并且影响 XX 和 XY 个体的状态。

▼ 分子遗传学

Guran 等人（2019）在来自土耳其近亲家庭的 4 个患有综合征性完全性腺发育不全的不相关 46,XY 女性中，鉴定出 PPP2R3C 基因中 3 个不同错义突变的纯合性（615902.0001-615902.0003），这些突变在每个家庭中随疾病分离，并且不存在。在种族匹配的对照或公共变异数据库中发现。杂合子父亲表现出精子形态异常和生育能力下降（SPGF36）。

在 2 名土耳其姐妹中，一名 46,XX 和一名 46,XY 及其 46,XY 侄子（家庭 1）患有综合征性性腺发育不全，以及 2 名受影响的 46,XY 土耳其姐妹（家庭 3），最初由 Kennerknecht 等人描述.（1995）、Altunoglu等（2022）鉴定出先前报道的PPP2R3C基因（L193S；615902.0002）。在一名患有综合征性性腺发育不全的 4 岁 46,XX 土耳其女孩（家庭 2）中，他们鉴定出另一个先前报道的 PPP2R3C（L103P；L103P；615902.0003）。此外，2个受影响的46,XY印第安姐妹（家族4）对于9-bp框内重复（615902.0004）是纯合的。每个家庭中未受影响的父母对于各自的突变都是杂合的。Altunoglu等人（2022）指出，携带L193S变异的XY患者在生殖器表型的严重程度方面表现出家庭间和家庭内的差异，这表明额外的个体或环境因素对性腺发育的影响可能。此外，作者指出，他们研究中的 4 个家庭的 5 对夫妇在没有辅助生殖技术的情况下总共怀孕了 14 次，其中 8 名杂合女性的初潮和更年期正常，这表明男性或女性生育能力下降和/或卵巢早衰这在 PPP2R3C 杂合子中并不常见。

来自3个无关土耳其家庭的4名MEGD儿童，包括一名患有原发性性腺功能不全的46,XX女孩（P1）、两名患有完全性腺发育不全的46,XY姐妹（P2a和P2b）以及一名男性化程度低的10.5岁男孩（ P3）伴有部分性腺发育不全，Cicek等人（2022）对PPP2R3C基因进行了测序，并鉴定了先前报道的L193S错义突变的纯合性。所有父母都是该变异的杂合携带者。

通过对一名 24 岁 46,XY 中国睾丸完全发育不全女性的全外显子组测序，Zhang 等人（2022）鉴定出 3 bp 框内缺失（615902.0005）和错义突变（G417E）的复合杂合性; 615902.0006）存在于PPP2R3C基因中，她未受影响的父母是杂合子。在公共变体数据库中未发现错义突变，但在 ExAC 和 gnomAD 数据库中，该缺失以非常低的次要等位基因频率存在。