钾通道，电压门控，ISK 相关亚族，成员 2；KCNE2
最小钾离子通道相关肽 1；MIRP1
MINK 相关肽1
HGNC 批准的基因符号：KCNE2
细胞遗传学定位：21q22.11 基因组坐标（GRCh38）：21:34,364,006-34,371,381（来自 NCBI）
▼ 说明
KCNE2 属于电压门控阳离子通道的小型辅助子单元家族。它可以与电压门控阳离子通道的多个α子单元组装并调节它们的门控、电导和药理学。KCNE2在维持心脏电稳定性方面发挥着重要作用（Liu et al., 2014总结）。
▼ 克隆与表达
Abbott et al.（1999）克隆并表征了KCNE2，它是一个编码MinK相关肽-1（MiRP1）的钾通道基因，是一个与HERG基因产物（KCNH2）组装的小型完整膜子单元；152427），一种成孔蛋白，以改变其功能。与仅由 HERG 形成的通道不同，混合复合物在门控、单一电导、钾调节以及 III 类抗心律失常药 E-4031 的独特双相抑制方面类似于天然心脏 I（Kr）通道。MiRP1 是一种小型的 123 个氨基酸蛋白，包含 2 个 N 连接糖基化位点（asn6 和 asn29）和 2 个蛋白激酶 C 介导的磷酸化位点（thr71 和 ser74）的共有序列。Northern 印迹分析检测到心脏和肌肉中的 MiRP1 表达。
▼ 测绘
Abbott et al.（1999）指出KCNE2基因已被定位到染色体21q22.1（GenBank AP000052）。他们指出，编码MinK的基因KCNE1（176261）先前被定位到该位点。2 个基因以相反方向排列，相距 79 kb。他们的开放阅读码组共享 34% 的同一性，并且都包含在单个外显子中。这表明 KCNE2 和 KCNE1 基因通过基因复制和趋异进化相关。
▼ 基因功能
Roepke et al.（2009）证明KCNE2和KCNQ1（607542）在人和小鼠甲状腺中均表达并部分共定位于位于基底外侧的Na（+）/I（-）同向转运蛋白（NIS），介导活性I（ -）运输，甲状腺激素生物合成的第一步。Kcne2 -/- 小鼠的甲状腺滤泡上皮表现出异常的结构，与野生型相比，Kcne2 缺陷的甲状腺细胞扁平且数量较少。作者利用大鼠甲状腺来源的 FRTL5 细胞系，检测到 KCNQ1 和 KCNE2 蛋白的内源表达，这些蛋白被促甲状腺激素（TSH；TSH；参见188540）或其在细胞膜部分的主要下游效应子cAMP。作者在 FRTL5 细胞中发现了 TSH 刺激的 K（+）电流，该电流具有 KCNQ1-KCNE2 通道的标志性线性电流-电压关系，并被 KCNQ1 特异性拮抗剂抑制。与野生型幼仔相比，由 Kcne2 -/- 母鼠喂养的 Kcne2 -/- 幼仔的甲状腺 I（-） 积累减少了 87%。Roepke et al.（2009）得出结论，钾通道子单元KCNQ1和KCNE2形成TSH刺激的组成型活性甲状腺细胞K（+）通道，这是正常甲状腺激素生物合成所必需的。
Liu et al.（2014）利用大鼠心室肌细胞的原代培养物发现，人KCNE2与Cav1.2（CACNA1C；CACNA1C；114205），主要位于横管。KCNE2 过表达降低了 Cav1.2 电流强度，并略微改变了其门控和动力学特性，但对 Cav1.2 运输或膜定位没有影响。内源性 Kcne2 的敲低增加了 Cav1.2 依赖性钙电流。KCNE2 与 Cav1.2 的 N 末端抑制模块共纯化，似乎增强了其抑制功能。
▼ 分子遗传学
为了评估 MiRP1 在心律紊乱中的潜在作用，Abbott 等（1999）筛选了 250 名已知心律失常基因 KCNQ1 没有突变的患者（20 名药物性心律失常，230 名遗传性或散发性心律失常）（607542） 、HERG、SCN5A（600163）、KCNE1。还评估了 1,010 名对照人群。与长QT综合征相关的三种错义突变（LQT6；613693）和心室颤动在KCNE2基因（603796.0001-603796.0003）中被鉴定。此外，在筛选的 1,260 名个体中有 18 名中，核苷酸 22 处的 A 至 G 多态性在 MiRP1 的推定胞外结构域中产生了 thr8 至 ala 的取代。在 1 名奎尼丁诱发心律失常患者、1 名遗传性或散发性心律失常患者以及 16 名对照患者中发现了这种变化。用突变型 MiRP1 子单元和 HERG 形成的通道表现出较慢的激活、较快的失活和增加的药物敏感性。一种变体（603796.0001）与克拉霉素引起的心律失常相关，增加了抗生素对通道的阻断。揭示了一种获得性心律失常的机制，其中基于遗传的钾电流减少在临床上保持沉默，直到与额外的应激源结合。这些发现支持心律失常发生的理论，该理论调用遗传和环境因素的叠加，协同作用，逐渐减弱心脏离子通道以正常方式终止每个动作电位的能力。
Splawski等人（2000）对262名无血缘关系的LQT综合征个体进行了5个定义基因（KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1和KCNE2）的突变筛查，并在177名个体（68%）中发现了突变。KCNQ1和KCNH2占突变的87%（分别为42%和45%），SCN5A、KCNE1和KCNE2占剩余的13%（分别为8%、3%和2%）。
Tester等（2005）分析了541名连续的无关LQT综合征患者的5个LQTS相关心通道基因（平均QTc，482 ms）。在272名（50%）患者中，他们鉴定出了211个不同的致病突变，其中KCNQ1有88个，KCNH2有89个，SCN5A有32个，KCNE1和KCNE2各有1个。1,400 多个参考等位基因中不存在被认为致病的突变。突变阳性患者中，29例（11%）存在2个引起LQTS的突变，其中16例（8%）存在2个不同的LQTS基因（双等位双基因）。Tester et al.（2005）指出，患有多种突变的患者在诊断时年龄较小，但他们没有发现与突变位置或类型相关的任何基因型/表型相关性。
Millat等（2006）在44例无关的LQT综合征患者中使用DHLP色谱法分析了KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1和KCNE2基因的突变和SNP。大多数患者（84%）表现出复杂的分子模式，在多个 LQTS 基因中发现与 1 个或多个 SNP 相关的突变；其中4名患者还存在不同LQTS基因的第二次突变（双等位双基因遗传；参见，例如，603796.0005）。
▼ 动物模型
在犬缺血性心肌病模型中，Jiang等（2004）观察到快速延迟整流电流、I（Kr）、密度增加，并且KCNE2蛋白水平显着降低，尽管KCNH2、I（Kr）蛋白水平明显降低。 （Kr）成孔α子单元，未改变。Jiang等（2004）提出，在犬心室中，KCNE2可能与KCNH2结合并抑制其电流幅度。衰老大鼠心室中，起搏器电流密度增加，Kcne2蛋白水平显着增加，而主要α-子单元（HCN2;）发生变化。602781）起搏器电流通道不显着。Jiang等（2004）提出，在衰老大鼠心室中，Kcne2可能与Hcn2结合，增强其电流幅度。
Roepke等人（2009）对小鼠中的Kcne2进行了靶向破坏，观察到甲状腺碘积累受损高达8倍，母乳排出受损，轻度四碘甲状腺原氨酸（T4）含量减半，窝产仔数减半。Kcne2 缺陷小鼠患有甲状腺功能减退、侏儒症、脱发、甲状腺肿和心脏异常，包括肥厚、纤维化和缩短分数减少。给仔鼠注射三碘甲状腺氨酸（T3）和T4，在母鼠产前和产后补充T4，或只喂养Kcne2 +/+ 母鼠，可以减轻脱发、侏儒症和心脏异常；相反，这些症状是通过仅从 Kcne2 -/- 母鼠喂养而在 Kcne2 +/+ 幼崽中引发的。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 长 QT 综合征 6，获得性，易感
KCNE2、GLN9GLU
Abbott et al.（1999）在一位患有药物性心律失常的 76 岁非裔美国女性中发现了 KCNE2 基因中的 25C-G 颠换，导致假定的细胞外细胞中出现了 gln9-to-glu（Q9E）取代。 MiRP1 的结构域。在 1,010 名对照个体中未发现这种突变。该患者有高血压、非胰岛素依赖型糖尿病和中风病史。两个基线心电图显示根据心率校正的 QT 间期处于临界延长状态（QTc = 460 ms）（613693）。左心室向心肥厚，伴有轻度至中度弥漫性运动功能减退，但无心室扩张。患者因肺炎入院，每12小时口服克拉霉素500毫克。服用 2 剂克拉霉素后，心电图显示 QTc 为 540 ms。患者出现尖端扭转型室速和心室颤动，需要除颤。当时，她患有低钾血症，血清钾水平为 2.8 meq/l。
Ackerman et al.（2003）将Q9E变体鉴定为一种相对常见的多态性，存在于3%的黑人个体中。
.0002 长 QT 综合征 6
KCNE2、MET54THR
在一名健康的 38 岁白人女性中，Abbott 等人（1999）在核苷酸 161 处发现了 T 到 C 的转变，导致 MiRP1 的预测跨膜片段中由 met54 到 thr 取代。在 1,010 名对照个体中未发现这种突变。患者在慢跑时出现心室颤动。她的复苏需要除颤。超声心动图、心导管检查、电生理学研究以及右心室活检的结果均正常。随后的心电图显示对运动的非典型反应，QTc 间期范围为 390 至 500 ms（613693）。
.0003 长 QT 综合征 6
KCNE2、ILE57THR
Abbott 等人（1999）在一名健康的 48 岁西班牙裔女性中，没有尖端扭转型室性心动过速或心室颤动病史，在 170 号核苷酸处发现了 T 到 C 的转变，导致 ile57 到 thr 的取代。 MiRP1 的预测跨膜片段。患者静息心电图显示QT间期延长（QTc = 470 ms）（613693）。
.0004 心房颤动，家族性，4
KCNE2、ARG27CYS
Yang等（2004）在一项对28个无亲缘关系的中国房颤亲属（611493）的研究中发现，其中2个先证者的β-子单元KCNE2的密码子27（R27C）处有精氨酸变为半胱氨酸。 KCNQ1-KCNE2 通道负责背景钾电流。氨基酸变化是由起始密码子第 79 位核苷酸处的 C 到 T 转变引起的。该突变存在于 2 个亲属的所有受影响成员中，而在 462 名无血缘关系的健康中国受试者中不存在。与KCNQ1 S140G（607542.0032）类似，KCNE2 R27C突变对KCNQ1-KCNE2通道具有功能获得效应。
Liu等（2014）通过在大鼠心室肌细胞中的表达发现，R27C取代的人KCNE2比野生型更有效地抑制Cav1.2（CACNA1C；114205）依赖的钙电流。该突变没有显着改变 KCNE2 对电压依赖性激活和稳态电压依赖性通道失活的调节，也没有改变其他钙通道子单元的表达。
.0005 长 QT 综合征 3/6，DIGENIC
KCNE2、PHE60LEU
在一名患有晕厥、尖端扭转型室性心动过速、心脏骤停和 QTc 为 460 ms（613693）的 1 个月大男婴中，Millat 等人（2006）发现了双等位基因突变：外显子 1 中的 178C-T 转变KCNE2 基因发生 phe60 替换为 leu（F60L），以及 SCN5A 基因错义突变（R1623Q；600163.0007）。
