利本伯格综合症; LBNBG
LIEBENBERG 综合症
腕骨粘连，伴有肘关节发育不良和短指畸形
伴有关节发育不良的短指畸形
此处使用数字符号（#）是因为有证据表明利本贝格综合征（LBNBG）或伴有肘关节发育不良和短指的腕骨骨联结是由基因组重排导致染色体 5q31 上 PITX1 基因（602149）错误表达引起的。
▼ 说明
Liebenberg 综合征是一种上肢畸形，其特征是肘关节发育不良和腕骨融合，从而导致径向偏差（Spielmann 等人总结，2012）。
▼ 临床特征
Liebenberg（1973）描述了一个南非白人家庭的 5 代中有 4 名男性和 6 名女性患有影响手指、手腕和肘部的上肢畸形。受影响的成员肘部所有骨成分均发育不良，导致屈曲畸形和类似前脱位的外观。腕部异常为三角肌-豌豆状融合、小头状、梯形和梯形、三角肌和钩骨增大、轻微屈曲和桡侧偏差。手指有短的、棒状的远端指骨和小、有凹槽的指甲。一名受影响的成员患有双侧第五指弯曲指（streblomicrodactyly）。没有其他骨融合、跗骨联合或马蹄内翻足，因此将这种疾病与其他以腕骨骨融合和更广泛骨融合为特征的疾病区分开来（参见186400和186500）。该疾病也不同于 Banki 综合征（109300），后者的特征是月三角融合、短掌骨和肘部正常的薄掌骨。Liebenberg（1973）检查了该家族 6 名活着的受影响成员中的 5 名。Beighton（1985）重新检查了这个家庭，确定了其他受影响的人并证实了独特的表型。
Tiberio 等人（2000）描述了一位母亲和 2 个儿子，其临床和放射学特征与 Liebenberg（1973）所描述的非常相似。肘关节的骨成分被放大且建模不佳。所有 3 名患者的第五指均具有较大的三角骨和弯曲指。然而，该家族中没有一个患者具有Liebenberg（1973）描述的三角骨融合，尽管所描述的儿童太小，尚未发育出豌豆骨的骨化中心。在母亲身上没有看到三角状融合；融合位于舟状骨和月骨之间。所有 3 名受影响个体在解剖位置上肘部屈曲 10%，腕关节呈放射状偏差。旋前旋后是有限的。除弯曲指外，所有手指均存在短指。2名受影响儿童及其母亲智力正常，生长参数正常，总体健康状况良好。Tiberio等（2000）提出Liebenberg综合征可能是由于NOG基因突变所致（602991）。
Spielmann 等人（2012）通过对来自 3 个不相关的 Liebenberg 综合征家族的受影响成员的骨骼和软组织异常进行深入成像，证明该疾病涉及同源肢体转化，其中手臂获得腿部的形态特征。在受影响的个体中，鹰嘴发育不全或缺失，并且肱骨远端和尺骨近端增宽，使得它们分别类似于股骨远端头和胫骨近端头。肱骨的三维 CT 扫描显示，内侧髁和外侧髁被类似于膝关节股骨上髁的髁间窝分隔开，并且有一个与肱骨远端融合的髌骨样结构。桡骨和尺骨的关节面平坦，与胫骨和腓骨的关节面相似。此外，手部和腕部的骨骼高度异常，掌骨很长，类似于脚的跖骨，三角骨和豌豆骨的融合导致形状类似于脚踝跟骨的结构。此外，舟骨和月骨融合在一起，形成类似于踝部距骨形状的元件，而手上没有小指伸肌和桡侧腕伸肌和肌腱。
▼ 遗传
Liebenberg（1973）报道的上肢畸形家族中的男性间遗传提示为常染色体显性遗传。
▼ 测绘
在一个分离常染色体显性利本贝格综合征的7代大家族中，Spielmann等人（2012）进行了全基因组SNP基因分型，并在染色体5q23-q31标记rs1366100和rs2107331之间鉴定了一个9.8-Mb的候选区域。
▼ 细胞遗传学
Spielmann 等人（2012）对患有 Liebenberg 综合征的双胞胎姐妹进行了双端全基因组测序，结果发现染色体 5 和 18 之间存在易位；通过阵列 CGH 分析没有发现拷贝数变异的证据。通过桑格测序和荧光原位杂交证实了预测的t（5;18）（q31.1;q12.3）易位。该易位与染色体5（chr5：134,587,335-134,587,637，GRCh37）上的303 bp缺失和染色体18（chr18：43,049,294-43,049,643，GRCh37）上的350 bp缺失有关。
▼ 分子遗传学
在一个患有 Liebenberg 综合征的大型 7 代家族中，对应到染色体 5q23-q31，Spielmann 等人（2012）对关键区域进行了外显子组富集，然后进行了高通量测序，但没有发现致病突变。然而，定制高分辨率阵列CGH分析揭示了包含H2AFY基因（610054）并位于PITX1基因（602149）269 kb 5-prime的杂合性134-kb缺失（chr5:134,624,602-134,759,492, GRCh37）。另一个受影响家系的阵列 CGH 分析显示重叠的杂合 107-kb 缺失（chr5:134,638,524-134,746,407, GRCh37），也包含 H2AFY 基因。由于小鼠中 H2AFY 的纯合失活会导致肝脏脂质积聚，但不会导致骨骼或肢体表型，因此 Spielmann 等人（2012）得出结论，其缺失不太可能是致病原因。然而，两个家族中的缺失将高度保守的非编码增强子元件 hs1473 重新定位到 PITX1 的基因沙漠 5 引物中，可能影响 PITX1 的表达。在受影响的双胞胎姐妹在（5;18）（q31.1;q12.3）易位的第三个家系中，染色体18上的2个高度保守的非编码元件hs1464和hs1440被易位到衍生染色体5上PITX1的上游作者证明，所有3个增强子元件在小鼠胚胎中均具有前肢特异性活性，并且转基因hs1473-Pitx1小鼠在胚胎第15.5天表现出Pitx1错误表达的特征，并伴有前肢到后肢的转变（参见动物模型）。Spielmann 等人（2012）推测，在 Liebenberg 综合征 3 个家族的受影响成员中观察到的手臂到腿的转变是由于上肢 PITX1 的错误表达所致。
Tiberio 等人（2000）最初报道了一名意大利妇女及其 2 个患有轻度 Liebenberg 综合征的儿子，Kragesteen 等人（2019）进行了全基因组测序，发现了一个 8.5 kb 的缺失（chr5:134,729,406-134,737,909；GRCh37）跨越H2AFY基因的非编码第一个外显子，该基因与家系中的疾病分离。作者在小鼠中使用 CRISPR-Cas9 工程，证明 H2afy 基因的启动子将前肢中的 Pitx1 增强子 Pen 与 Pitx1 隔离，而 H2afy 启动子的缺失会导致 Pen 增强子的泛肢活性导致 Pitx1 的错误表达。Pitx1 mRNA的水平决定了小鼠表型的严重程度，作者认为这可能发生在人类Liebenberg表型中，即Pen与PITX1的线性关系越接近，手臂向腿的转变就越完整。
▼ 动物模型
Spielmann等人（2012）制备了单拷贝hs1473-Pitx1转基因小鼠，并观察到在胚胎第15.5天，突变小鼠表现出Pitx1错误表达的特征，导致前肢到后肢的转变。小鼠表现出鹰嘴缺失，从而重现了利本伯格表型。仅存在 1 块 zeugopod 骨头。肱骨远端头更类似于股骨远端，单个zeugopodal元件的近端头的形状类似于胫骨近端的形状。两个指趾缺失，剩下的第I有2个指骨，并与第II的掌骨融合。腕骨融合形成形状与后肢跟骨相似的结构。腕骨的融合和手的径向偏差导致前肢出现类似脚的外观。
