凝集素，甘露糖结合 1；LMAN1

细胞内甘露糖特异性凝集素；MR60
内质网-高尔基中间室 53; ERGIC53

HGNC 批准的基因符号：LMAN1

细胞遗传学定位：18q21.32 基因组坐标（GRCh38）：18:59,327,823-59,359,265（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

MR60 是在 HL60 细胞的细胞内区室中鉴定的膜甘露糖特异性凝集素。MR60与ERGIC53相同，ERGIC53是在内质网（ER）和顺式高尔基体之间穿梭的中间室的蛋白质标记，其cDNA由Schindler等人（1993）克隆。510 个氨基酸的 ERGIC53 蛋白的计算分子量为 54 kD，包含 N 端信号序列、跨膜片段和带有 ER 保留基序的短胞质结构域。

Neve et al.（2003）发现ERGIC53、VIPL（LMAN2L；609552）、VIP36（LMAN2；609551）高度保守，特别是Ca（2+）和甘露糖结合所需的基序以及预计为二硫键的2个半胱氨酸。这 3 种蛋白质均具有 C 端 ER 修复基序。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 6.0-和 2.3-kb ERGIC53 转录物，其中在骨骼肌、肾脏、肝脏和胎盘中表达最高。

▼ 基因功能

Nichols et al.（1998）发现ERGIC53突变导致因子V和VIII联合缺乏（F5F8D1；227300）（参见分子遗传学）表明ERGIC53可能作为分子伴侣，将特定的分泌蛋白子集（包括凝血因子V和VIII）从内质网转运到高尔基体。

Nichols 和 Ginsburg（1999）指出，ERGIC53 被鉴定为 ER-高尔基体运输机制的一个组成部分，它是有效输出凝血因子 V 和 VIII 所必需的，这是首次证明了从货物中输出蛋白质的货物特异性途径。哺乳动物细胞中的 ER。然而，在 F5F8D 患者中观察到的大多数其他血浆蛋白的明显正常水平表明，ERGIC53 对于中间室的完整性或更一般的蛋白质输出过程并不是必需的。Nichols 和 Ginsburg（1999）提出，在 F5F8D 但具有完整 ERGIC53 的患者亚群中鉴定出遗传缺陷可能会揭示这种独特转运途径的其他关键组成部分。

正确折叠的用于分泌的蛋白质在内质网中被包装成COPII包被的囊泡（Schekman和Orci，1996），随后融合形成内质网-高尔基中间室（ERGIC）。另一种机制涉及在特定货物受体的帮助下选择性包装分泌蛋白。后一种模型与 LMAN1 突变导致选择性阻断因子 V 和因子 VIII 的输出一致。大约 30% 的 F5F8D 患者的 LMAN1 水平正常，表明另一个基因的突变也可能与 F5F8D 相关。张等人（2003）表明MCFD2基因（607788）的失活突变导致F5F8D（F5F8D2；613625），其表型与 LMAN1 突变引起的表型无法区分。MCFD2 通过与 LMAN1 直接的钙依赖性相互作用定位于 ERGIC。这些发现表明，MCFD2-LMAN1 复合物形成了一种特定的货物受体，用于将选定的蛋白质（包括因子 V 和 VIII）从内质网转运到高尔基体。

▼ 测绘

Arar等（1996）通过同位素原位杂交将人类LMAN1基因定位到18q21.3-q22。

Gross（2021）根据LMAN1序列（GenBank BC032330）与基因组序列（GRCh38）的比对，将LMAN1基因定位到染色体18q21.32。

▼ 分子遗传学

Nichols et al.（1998）将LMAN1基因定位到YAC和BAC重叠群，其中包含因子V和VIII联合缺乏的关键区域（F5F8D1；227300），一种常染色体隐性出血性疾病。DNA 序列分析确定了 2 种不同的突变，涵盖了所研究的 9 个家庭中的所有受影响个体。对两种突变纯合患者的永生化淋巴细胞进行的免疫荧光和蛋白质印迹分析表明，这些细胞中完全缺乏突变基因的表达。这些发现表明，ERGIC53 可能作为分子伴侣，将特定的分泌蛋白子集（包括凝血因子 V 和 VIII）从内质网转运到高尔基体。

Neerman-Arbez等人（1999）对35个不同种族起源的F5F8D家族的ERGIC53基因进行了SSCP和序列分析。他们鉴定出 13 个不同的突变，占 70 个突变等位基因中的 52 个。这些是 3 个剪接位点突变、6 个插入和缺失，导致了重构移码、3 个无义密码子以及重构起始密码子的消除。预计这些突变会导致合成截短的蛋白质产物或根本不合成蛋白质。研究表明，F5F8D 显示出广泛的等位基因异质性，并且导致 F5F8D 的所有 ERGIC53 突变均为“无效”。大约 26% 的突变尚未被识别，这表明调控元件的损伤或内含子内的严重异常可能是造成这种情况的原因。对于这些人的疾病。Neerman-Arbez等人（1999）发现在两个这样的家族中，患者淋巴细胞中可以检测到正常水平的ERGIC53蛋白，这进一步提高了其他基因位点缺陷的可能性。

Nichols等人（1999）通过对ERGIC53基因的整个编码区和内含子/外显子连接的直接序列分析，分析了另外19个家族。在 10 个家族中发现了 7 个新突变，另外 1 个家族被发现含有先前描述的 2 种突变中的 1 种。预计所有已识别的突变都会导致功能性 ERGIC53 蛋白完全缺失。在 19 个家族中，有 8 个家族未发现突变。基因分型数据表明，这些家族中至少有 2 个与 ERGIC53 基因座无关。这些结果与 Neerman-Arbez 等人（1999）的结果一样，表明因子 V 和 VIII 联合缺乏的一个重要子集是由于 1 个或多个附加基因的突变所致。

张等人（2008）在来自 6 个因子 V 和 VIII 联合缺陷的个体中鉴定了 LMAN1 基因中的 5 个不同的纯合突变（参见例如 601567.0003-601567.0005）。这些家庭有土耳其、伊拉克、伊朗和意大利血统。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 因素 V 和因素 VIII，1，中东犹太人类型的联合缺陷

LMAN1，1-BP INS，86G

Nichols 等人（1997）的遗传连锁研究鉴定出 2 种不同的单倍型，它们因 V 因子和 VIII 因子联合缺陷而分离（227300），这表明存在 2 个孤立的创始遗传的可能性。五个西班牙系犹太家庭共享 1 个单倍型，4 个中东犹太家庭共享一个不同的单倍型。数据表明，中东犹太家庭的突变起源可能比西班牙系犹太家庭的突变起源更古老。Nichols 等人（1998）发现，中东犹太患者在对应于 ERGIC53 cDNA 碱基对 86 至 89 的 4 个 G 序列中的 G 插入是纯合的。单碱基对插入预测密码子 30 处发生移码，导致截短的蛋白质仅包含 ERGIC53 的前 30 个 N 端氨基酸，随后是新阅读框中的 71 个残基，直至第一个终止密码子。对另一个来自伊朗的中东犹太家庭（未包含在原始连锁报告中）的分析（Nichols et al., 1997），再次鉴定出受影响个体的 G 插入突变纯合性，父母双方均显示为杂合携带者。

.0002 因素 V 和因素 VIII，1，西班牙系犹太人类型的联合缺陷

LMAN1、IVS383DS、TC、+2

Nichols et al.（1998）发现，来自 5 个西班牙裔犹太家族的所有 6 名 F5F8D（227300）个体对于剪接供体突变都是纯合的：在密码子 383 之后的内含子 2 位上胸腺嘧啶变为胞嘧啶，改变了高度保守剪接供体共识，GT 至 GC。对患者的 RT-PCR 产物分析表明该内含子剪接完全失败。来自突变等位基因的预测产物包含 ERGIC53 的 N 端 383 个（共 510 个）氨基酸，随后是由未剪接内含子编码的 18 个残基，通向第一个框内终止密码子。

.0003 因素 V 和因素 VIII，综合缺陷，1

LMAN1，1-BP DEL，795C

在 2 名土耳其近亲出生的同胞中，患有因子 V 和因子 VIII 联合缺陷（227300），Zhang 等（2008）在 LMAN1 基因的外显子 8 中发现了纯合 1-bp 缺失（795delC），导致移码和提前终止。

.0004 因素 V 和因素 VIII，综合缺陷，1

LMAN1，1-BP DEL，1356C

在来自伊拉克迦勒底家族的 2 名患有因子 V 和因子 VIII 联合缺陷的同胞（227300）中，Zhang 等人（2008）在 LMAN1 基因的外显子 11 中发现了纯合 1-bp 缺失（1356delC），导致移码和提前终止。

.0005 因素 V 和因素 VIII，综合缺陷，1

LMAN1、MET1THR

在 2 名同时患有因子 V 和因子 VIII 缺乏的意大利同胞（227300）中，Zhang 等人（2008）在 LMAN1 基因中发现了纯合的 2T-C 转变，导致了 met1 到 thr（M1T）的取代。