IIC 型 USHER 综合征; USH2C
USHER 综合征，IIC 型，GPR98/PDZD7，DIGENIC，包含
包括 IIB 型 USHER 综合征；USH2B，前，包括在内
亚瑟综合征IIC型（USH2C）是由染色体5q14上的ADGRV1基因（602851）纯合或复合杂合突变引起的。它也是由 ADGRV1 和 PDZD7（612971）基因的双等位双基因突变引起的。
▼ 说明
Usher 综合征是一种临床和遗传异质性常染色体隐性遗传疾病，其特征是出生时感音神经性听力缺陷，随后发展为进行性色素性视网膜炎（RP）。它是成人耳聋和失明的最常见原因，影响 3% 至 6% 的出生时患有听力障碍的儿童。简而言之，II 型亚瑟综合征患者有轻度听力障碍，但前庭反应正常。II 型是 3 种 Usher 综合征中最常见的（Eudy 等，1998）。有关 I、II 和 III 型 Usher 综合征的临床特征，请参阅 276900。
有关 II 型 Usher 综合征遗传异质性的讨论，请参见 USH2A（276901）。
▼ 临床特征
Ebermann et al.（2009）报道了一对患有USH2C的德国兄妹。检查时，患者年龄分别为 43 岁和 50 岁。两名患者均患有先天性、双侧、对称性中度至重度听力损失，纯音听力图轻度下斜。该女子的视力比她的兄弟稍好，但出现视觉缺陷的时间较晚，但两人都患有色素性视网膜炎。
Malm 等人（2011）评估了 12 名基因型为 Usher 综合征 1B、1D、1F、2A、2C 或 3A 的患者的视功能，包括视杆锥体变性的严重程度和黄斑区的功能，其中包括 3 名患者。研究人员对有受影响同胞的家庭进行了研究，并证实了具有相同基因型的同胞之间以及具有不同基因型的患者之间的表型异质性。与之前的研究相反，他们发现具有相同GPR98突变（602851.0004）的3名Usher综合征2C同胞的视网膜功能（包括黄斑区）存在显着的表型变异。两名同胞，年龄分别为 48 岁和 52 ，患有严重的视杆锥体变性，而第三名同胞，年龄为 51 ，根据全视野视网膜电图显示，仅表现出轻微的视力障碍，视杆细胞和视锥细胞功能中度下降，根据黄斑区的功能多焦点视网膜电图检查，视力为 20/20，根据光学相干断层扫描，黄斑结构几乎正常。
▼ 测绘
Pieke-Dahl 等（1993）观察到一个家庭，7 名同胞中有 4 人具有 II 型 Usher 综合征的特征，即耳聋和色素性视网膜炎，但无前庭功能障碍；与跨越 1q32-q41 区域（USH2A（276901）基因被认为位于该区域）的标记不连锁，进一步表明 Usher 综合征的异质性。对表型的检查表明，色素性视网膜炎的类型比通常的 II 型 Usher 综合征病例要轻，并且存在轻度前庭异常。
Pieke-Dahl et al.（2000）报道了他们在1993年报道的家族和另一个具有相同表型的大家族中的连锁分析。使用标记 D5S484 获得 3.1 的 2 点 lod 分数。随后鉴定出总共 9 个不相关的 5q 连锁家族，产生的最大组合多点 Lod 得分为 5.86。5q 标记的单倍型分析表明，这个被命名为 USH2C 的 Usher 综合征基因座两侧是标记 D5S428 和 D5S433。
Pieke-Dahl 等人（2000）报道了 3 个具有 II 型 Usher 综合征表型的家族与 5q 无关。其中 2 个家庭患有严重的早发性视网膜色素变性和牙釉质异常。
▼ 分子遗传学
Weston等（2004）分析了染色体5q14连锁Usher综合征（USH2C）中GPR98或VLGR1基因的突变，发现突变仅限于1种亚型VLGR1b（602851.0002-602851.0005）。
Hmani-Aifa 等人（2009）在突尼斯一个患有 II 型 Usher 综合征（最初称为 USH2B）的近亲血缘大家庭的受影响成员中发现了 GPR98 基因的纯合突变（Y6044C）；602851.0006）。杂合突变携带者不受影响。该家族还分离出非综合征性视网膜色素变性-40（RP40；613801）是由PDE6B基因（180072.0007）纯合突变引起的。一名两个突变均为双纯合的家庭成员具有更严重的眼部表型。两个突变均为双杂合的家庭成员分别在 82 岁和 65 岁时未受影响。Hmani-Aifa et al.（2009）评论说，近亲结婚可以增加同一家族内多种遗传性疾病的家族聚集性。该家族最初由 Hmani 等人（1999）报道。Hmani-Aifa et al.（2009）得出结论，染色体3p23-p24.2处的USH2B基因座不存在，因此撤回了基因座指定。
Hilgert et al.（2009）在一个患有USH2C的伊朗近亲亲属的6名受影响成员中发现了GPR98基因（602851.0007）中的136-kb纯合缺失，其中包括3名男性和3名女性。
Ebermann 等人（2009）在 2 名无关的 USH2C 男性中发现了 GPR98 基因的致病性突变。一名德国男子和他受影响的妹妹是 GPR98 突变的复合杂合子（602851.0008 和 602851.0009）。研究结果表明，男性也可能受到 USH2C 的影响，并且具有 GPR98 突变的男性和女性表现出典型的 USH2C 表型。
Besnard等人（2012）在31名与USH2A基因座无关的法国USH2患者中的10名（608400）中发现了GPR98基因的突变。在这 10 名患者中，有 2 名患者的 GPR98 中仅发现了 1 个有害突变；对大型基因组重排的筛查显示，其中 1 名患者存在涉及 GPR98 多个外显子的大量重复。对另一名患者的PDZD7基因（612971）进行了分析，但没有发现突变。Besnard et al.（2012）得出结论，GPR98突变在引起USH2的突变中所占比例虽小但很重要（6.4%）。
Usher 综合征 IIC 型，GPR98/PDZD7 双基因
在一名患有 II 型 Usher 综合征的 51 岁德国男性中，其 Usher 综合征基因 USH2A（608400）、WHRN（607928）和 CLRN1（606397）突变呈阴性，Ebermann 等人（2010）发现了一种GPR98基因杂合移码突变（602851.0010）和PDZD7基因杂合移码突变（612971.0002）。在 GPR98 或 PDZD7 中未检测到第二个突变等位基因。他未患病的妹妹是 PDZD7 突变杂合子，但不携带 GPR98 突变。该患者在儿童早期就患有夜盲症，25 岁时诊断出色素性视网膜炎，并在 51 岁时诊断出后极白内障。眼底镜检查显示视盘苍白、视网膜血管变窄和中度骨针形成。视网膜电图显示明视觉反应严重降低，Goldmann 视野为 8 度。
▼ 基因型/表型相关性
Schwartz等人（2005）在3名患有USH2C的同胞和14名患有USH2A的患者中研究了视网膜疾病的表达。患有USH2C的同胞在所有视网膜区域都表现出异常的光感受器介导的功能，并且视杆细胞功能障碍大于视锥细胞功能障碍。USH2A 具有更广泛的疾病表达谱，包括某些视网膜区域功能正常的患者。当检测到异常时，视杆细胞功能障碍多于视锥细胞功能障碍。USH2C和USH2A的视网膜微观结构都存在外核层厚度损失的异常。囊性黄斑病变使两种基因型的视网膜中央结构变得复杂。在一名 USH2C 患者中的一个巧合发现是，口服抗组胺药与黄斑囊性变的暂时消退有关。
Abadie et al.（2012）分析了100名USH2患者的听力学结果，其中88名有USH2A（608400）突变，10名有GPR98突变，2名有WHRN（607928）突变。诊断听力损失的中位年龄为5岁（范围8个月至31岁），但有些患者可能发病较早。亚瑟综合症的中位年龄为 34.5 岁。大多数患者（76%）有中度听力损失，大多数（66%）有轻微下坡的听力图。中位纯音平均（PTA）为59.7 dB。USH2A和GPR98突变患者之间无显着差异，但GPR98病例重度听力损失的比例（40%）高于USH2A病例（16%）。在所有组中，截止频率为 500-1000 Hz。存在一些家庭内部差异。总体而言，Abadie 等人（2012）得出的结论是，不可能从 USH2 患者的听力图预测突变基因。
