药物代谢不良，CYP2C19 相关
美苯妥英，代谢不良，包括
奥美拉唑，包括代谢不良
氯胍，代谢不良，包括
氯吡格雷，包括代谢不良
包括美芬妥英、奥美拉唑和氯胍在内的多种药物的代谢不良是由 CYP2C19 基因（124020）突变引起的。
▼ 临床特征
抗癫痫药美芬妥英是一种外消旋体。美芬妥英羟基化是一种立体定向反应，仅限于 S-对映体，通常在数小时内消除。R-对映异构体会积累，需要数天或数周才能消除。先天性美芬妥英羟基化缺陷阻碍了 S-美芬妥英的快速消除，S-美芬妥英与 R-美芬妥英一起滞留在体内。血液中乙内酰脲的浓度因此加倍，产生毒性后果。Kalow（1986）指出，没有临床证据表明美芬妥英羟基化缺陷会影响任何其他药物。美芬妥英是 3-甲基 5,5-苯基-乙基-乙内酰脲。苯妥英（参见 132810）或二苯乙内酰脲，由不同的系统代谢（Spielberg，1988）。尽管两者都是抗惊厥药且化学性质相似的乙内酰脲，但苯妥英和美芬妥英的生物作用以及与药物代谢酶的相互作用不同。
Andersson等人（1992）发现，在白种人和中国人中，奥美拉唑（一种抑制胃酸分泌的取代苯并咪唑）的主要代谢途径与S-美芬妥英的多态性代谢共分离。
▼ 遗传
Kupfer 和 Preisig（1984）提出的证据表明，美芬妥英羟化能力缺陷是常染色体隐性遗传，且与异喹啉 4-羟基化缺陷无关（608902）。Inaba等（1986）通过对5种代谢不良者的28名亲属的研究，证实了美芬妥因羟基化缺陷的常染色体隐性遗传。
▼ 群体遗传学
Kalow（1986）指出，在459名欧洲血统的加拿大人中，美芬妥英代谢不良的频率约为5%。代谢不良表型发生在 31 名日裔加拿大人中的 7 名和 39 名华裔加拿大人中的 2 名。
Wood（2001）讨论了药物反应中种族差异背后的遗传差异。质子泵抑制剂奥美拉唑由CYP2C19代谢，CYP2C19是一种表现出多态性的药物代谢酶，其表型在不同种族群体中分布不同（Xie et al., 2001）。对于CYP2C19，与CYP2D6（124030）相比，代谢不良的表型在白人中相对较少（发生率小于2%），但在亚洲人中很常见（发生率18%至20%）。奥美拉唑经常用作联合治疗方案的一部分，以消除消化性溃疡病患者的幽门螺杆菌，其缓解率取决于 CYP2C19 基因型，范围从广泛代谢等位基因纯合子患者的 28% 到 100%新陈代谢不良的人（Furuta et al., 1998）。
▼ 分子遗传学
抗惊厥药美芬妥英的代谢受遗传多态性影响。在 2% 至 5% 的白种人和 18% 至 23% 的日本受试者中，特定的细胞色素 P-450 同工酶（美芬妥英 4-prime-羟化酶）功能缺陷或缺失。Meier和Meyer（1987）积累的证据表明，在泰尼酸诱发的肝炎患者血清中观察到的自身免疫抗体特异性识别参与美芬妥英羟基化多态性的细胞色素P-450。他们从来自 S-美芬妥英强代谢者（EM）或弱代谢者（PM）肝脏的微粒体中免疫纯化了这种细胞色素 P-450。他们无法证明这两种同工酶之间有任何结构差异。
CYP2C19 是细胞色素 P450 酶，是美芬妥英和许多其他药物代谢缺陷的部位。de Morais等人（1994）发现CYP2C19中导致不良代谢表型的分子缺陷被称为CYP2C192等位基因（124020.0001）。其他几个有缺陷的 CYP2C19 等位基因，包括 CYP2C193（124020.0003）、CYP2C194（124020.0004）和 CYP2C195（124020.0002）也被报道与不良代谢表型相关。
氯胍在肝脏中代谢为其活性形式环胍，在恶性疟原虫对氯喹产生耐药性的情况下，推荐用于疟疾化学预防。Kaneko et al.（1997）指出氯胍和美芬妥英的代谢是共分离的，这表明美芬妥英代谢较差的人氯胍的治疗效果也较差。Kaneko 等人（1997）利用 PCR 技术确定了美拉尼西亚瓦努阿图 80 个岛屿中 2 个岛屿的 493 名个体中 CYP2C192 和 CYP2C193 突变的分布。CYP2C192等位基因占986个等位基因中的698个（70.6%），CYP2C193等位基因占986个等位基因中的131个（13.3%）。只有 145 个人具有至少 1 个野生型等位基因。Kaneko等人（1997）通过分析氯胍和环胍的血清浓度，发现CYP2C19基因型可以预测所有20名受检患者的氯胍代谢表型。数据表明，所研究的 493 名个体中有 348 名（70.6%）具有较差的代谢表型，这一发现对于氯胍在该人群中的疗效具有重大意义。
在 1,419 名接受双重抗血小板治疗（包括氯吡格雷和阿司匹林）的急性冠状动脉综合征患者中，Giusti 等人（2007）通过血小板聚集研究评估，发现 CYP2C19*2 多态性携带者与残余血小板反应性增加之间存在关联。氯吡格雷的活性代谢物源自涉及多种 P450 亚型（包括 CYP2C19）的复杂生化反应。
Pare等人（2010）对两项大型随机试验的患者进行了基因分型，结果表明，与安慰剂相比，氯吡格雷降低了急性冠脉综合征患者和房颤患者的心血管事件发生率。对患者进行了定义主要 CYP2C19（124020）等位基因的 3 个 SNP（2、3、*17）的基因分型。在 5,059 名基因型急性冠状动脉综合征患者中，与安慰剂相比，氯吡格雷显着降低了主要疗效结果的发生率，无论基因决定的代谢表型如何。对于功能丧失等位基因杂合或纯合的患者以及非等位基因携带者的效果相似。相比之下，与安慰剂相比，功能获得性携带者从氯吡格雷中获得的益处比非携带者更多。氯吡格雷对出血的影响并不因基因型亚组而异。在 1,156 名基因型心房颤动患者中，没有证据表明研究治疗与代谢表型、功能丧失携带者状态或功能获得携带者状态之间在疗效或出血方面存在相互作用。
Geisler et al.（2011）认为，对CYP2C19变异与氯吡格雷治疗的有效性和安全性之间的关系作出结论性判断可能为时过早，并建议利用新的相互作用组模型对顺式和转基因决定因素进行系统研究。同样，Siasos et al.（2011）建议需要进一步研究来评估基因组谱在个体抗血小板反应中的贡献，不仅包括CYP2C19中研究的3个多态性，还包括所有参与药代动力学和抗血小板反应的多态性基因。对氯吡格雷的药效学反应。Pare 等人（2011）同意 Geisler 等人（2011）和 Siasos 等人（2011）的观点。
