线粒体磷酸盐载体缺乏; MPCD

新生儿肥厚性心肌病、呼吸功能不全、肌张力低下和乳酸酸中毒

在此条目中使用数字符号（#）是因为有证据表明线粒体磷酸盐载体缺陷（MPCD）是由染色体12q23上的SLC25A3基因（600370）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

线粒体磷酸盐载体缺乏症（MPCD）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是出生后不久出现心肺功能不全。患者通常需要在新生儿期进行干预。这种疾病可能导致婴儿期死亡，尽管那些存活下来的人随着年龄的增长症状会稳定或改善。大多数受影响的个体有肌张力低下、运动发育迟缓和运动不耐受，但认知发育正常。实验室研究通常显示血清乳酸增加，尽管这可能不存在。肌肉活检显示线粒体异常和脂质积累。表型变异可能取决于突变的位置（Bhoj 等人的总结，2015）。

▼ 临床特征

Mayr等人（2007）描述了两姐妹，她们是土耳其非近亲结婚父母的后代，出生后不久就患有肥厚性心肌病。两人在出生第一天就出现肌张力低下、紫绀和呼吸功能不全的症状，需要干预。超声心动图显示肥厚型心肌病伴低心输出量。代谢检查显示血浆乳酸升高，乳酸与丙酮酸比率增加至 62。两人均患有严重肌张力低下，无法生长，导致 4 个月和 9 个月大时死亡。对 1 名同胞的肌肉活检进行组织学检查，结果显示脂质肌病，两种纤维类型均出现脂质积累，并且线粒体网络异常。第二名患者的肌肉活检在光学显微镜下显示正常，但在电子显微镜下显示线粒体不典型且增大，脂质含量增加。两名患者的线粒体呼吸链氧化酶活性均正常。患者 1 的肌肉线粒体中 ATP 合成存在缺陷，而患者 2 的成纤维细胞中 ATP 合成正常，这与线粒体缺陷的组织特异性一致。

Mayr等人（2011）报道了3名患有MPCD的兄弟姐妹，他们的父母都是无关的土耳其人。所有人均患有新生儿肥厚性心肌病和乳酸性酸中毒，导致 1 名同胞在 6 个月大时死亡。另外 2 名同胞在新生儿期需要人工通气，但后来稳定下来并表现出肌张力低下、轻度运动迟缓和运动不耐受。一名患者有轻度上睑下垂和面部张力减退。两名患者在 17 岁和 9 岁时认知发育均正常。肌肉活检显示轻微的肌病表现、免疫染色明显的线粒体网络变化、脂质增加和增大的线粒体积累。没有破碎的红色纤维。与对照组相比，线粒体酶活性增加，与线粒体过度增殖一致。

Bhoj et al.（2015）报道了2名无血缘关系的男性婴儿患有MPCD。1 号患者具有该疾病的典型表现，包括 CMH、肌张力低下和乳酸性酸中毒。相比之下，2号患者患有CMH，导致在7个月大时接受了心脏移植，但他没有全身肌张力低下或乳酸性酸中毒。2 号患者的肌肉活检显示线粒体轻度增大，呼吸链活动正常。作者指出，两名患者均表现出非特异性临床特征，并通过目标基因组的下一代测序进行诊断。

▼ 遗传

Mayr等（2011）报道的MPCD在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Mayr等（2007）在2名线粒体磷酸载体缺陷的同胞中，鉴定出SLC25A3基因选择性剪接外显子3A（G72E；G72E；600370.0001），产生线粒体磷酸载体蛋白的心脏/肌肉特异性亚型。在这两名患者中，完整线粒体的功能研究显示肌肉中存在 ATP 合成酶缺陷，但成纤维细胞中没有，这与肌肉中外显子 3A 与成纤维细胞中外显子 3B 的组织特异性表达相关。

Mayr等人（2011）在土耳其父母无亲缘关系的2个患有MPCD的兄弟中，在SLC25A3基因的内含子2（600370.0002）中发现了纯合剪接位点突变。该突变位于心脏/骨骼肌特异性外显子 3A 的 5 素内含子侧。该突变与家庭中的疾病分离。对患者肌肉的蛋白质印迹分析显示，未检测到线粒体磷酸蛋白染色。对患者肌肉的进一步分析显示，外显子 3A 同工型水平显着降低，而外显子 3B 同工型水平增加。然而，在血液样本中，唯一可检测到的异构体是 3B。作者推测可能已经产生了残留量的 3A 同工型，这可能导致表型稍微温和并增加了生存率。

Bhoj等人（2015）在一名10个月大的男孩（患者2）中发现了SLC25A3基因外显子4和6（600370.0003和600370.0004）的复合杂合突变，该男孩的母亲是海地人，父亲是多米尼加人，患有MPCD。 。这些突变是通过目标组的下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。分子模型预测这些突变是致病性的，但没有进行变体的功能研究和患者细胞中的变体研究。该患者患有孤立性肥厚型心肌病，7个月时接受了心脏移植，并发呼吸功能不全和癫痫发作，但随访期间情况良好。作者指出，该患者没有肌张力低下或血清乳酸升高，这可能与突变的位置有关。