β-脲基丙酶缺乏症；UPB1D

有证据表明β-脲基丙酸酶缺乏症（UPB1D）是由染色体22q11上的UPB1基因（606673）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

β-脲基丙酸酶缺乏症是一种罕见的常染色体隐性先天性代谢缺陷，由于嘧啶降解缺陷所致。已报道的患者不到 10 例，表型范围从严重的神经系统受累（伴有智力低下和癫痫）到正常的神经系统发育（Yaplito-Lee 等，2008）。

▼ 临床特征

Assmann等人（1998）报道了一名17个月大的女孩，她出现肌肉张力减退、肌张力障碍、脊柱侧凸、小头畸形和严重发育迟缓。生化研究显示血浆、尿液和脑脊液（CSF）中的 N-氨甲酰-β-丙氨酸和 N-氨甲酰-β-氨基异丁酸增加。Van Kuilenburg等人（2000）报道了该患者肝活检中嘧啶降解途径的所有3种酶的分析，并为第三种酶β-脲基丙酸酶的活性完全缺乏提供了明确的证据。

Van Kuilenburg 等人（2004）报告了另外 3 名无关的患者，其基因证实患有 β-脲基丙酸酶缺乏症。一名土耳其近亲出生的女孩在 8 个月大时出现无热惊厥，并表现出运动迟缓。脑部 MRI 显示髓鞘化延迟，脑电图显示心律失常。3岁时，她出现精神运动性发育迟缓、严重精神发育迟滞和言语障碍，尽管视觉接触似乎正常。另一名儿童在 4 个月大时被发现出现紫绀，出现癫痫持续状态，血清和脑脊液乳酸升高。其他临床细节有限。最后一名患者在 1 个月大时出现与感染相关的肌张力亢进。患者在 12 个月时精神运动和神经系统发育正常。她10个月大时开始孤立行走，12个月大时开始说话。两个兄弟在出生时和九个月大时就去世了。所有患者均具有与该疾病一致的生化异常。

Yaplito-Lee等（2008）报道了一名澳大利亚男孩，患有多种先天性泌尿生殖系统和结直肠异常，包括膀胱外翻、肛门闭锁、阑尾和远端结肠重复、阴茎和阴囊分叉。肾脏影像显示骨盆和输尿管中度扩张和回声区。12 个月大时，他的生长、发育和神经系统检查均显示正常。作者指出，这种结构异常以前没有在这种疾病中被报道过，并且无法确定酶缺乏是否是造成这些缺陷的原因。

Dobritzsch et al.（2022）报告了 11 名患者的临床特征，其中包括 3 名同胞。大多数患者在生命的最初 4 年内就诊，诊断时最常见的临床特征是发育迟缓、智力障碍、癫痫、言语迟缓和/或肌张力减退。其他症状（各 1 名患者报告）包括距离过远、共济失调和斜视。在 3 名同胞中观察到表型变异，其中 2 名患者受到临床影响，第三名同胞没有症状。一名患者（患者2）患有先天性心脏病，但她又被诊断为22q11缺失综合征。与对照组相比，患者队列的尿液检测显示二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶水平正常至中度升高，N-氨甲酰-β-丙氨酸和N-氨甲酰-β-氨基异丁酸水平显着升高。

▼ 分子遗传学

Van Kuilenburg等人（2004）报告了4名β-脲基丙酸酶缺乏症患者的UPB1基因中有3个突变等位基因，其中包括Assmann等人（1998）描述的原始患者（606673.0001-606673.0003）。作者推测，β-氨基异丁酸稳态的改变和/或氧化应激的增加可能导致这些患者出现一些临床异常。

Yaplito-Lee 等人（2008）在一名患有 β-脲基丙酸酶缺乏症且神经系统发育正常的澳大利亚患者中鉴定出 UPB1 基因中 2 个突变（606673.0001 和 606673.0004）的复合杂合性。

Dobritzsch et al.（2022）在 11 名 UPB1D 患者（包括 3 名同胞）中发现了 UPB1 基因的双等位基因突变。通过对 UPB1 基因进行直接测序来鉴定突变。3例患者存在纯合突变（P18L、T129M和N345I；606673.0007），另外8例患者为复合杂合突变（如606673.0002）。天然凝胶电泳显示 UPB1 基因中的 P18L、A120S、T129M、S300L 和 N345I 突变导致同源寡聚化异常、减少或缺失。患者尿液中 N-氨甲酰-β-丙氨酸和 N-氨甲酰-β-氨基异丁酸均升高。