E1A 结合蛋白，300-KD；EP300
p300
HGNC 批准基因符号：EP300
细胞遗传学定位：22q13.2 基因组坐标（GRCh38）：22:41,092,592-41,180,077（来自 NCBI）
EP300 基因编码 p300，一种组蛋白乙酰转移酶，通过染色质重塑调节转录，在细胞增殖和分化过程中发挥重要作用（Gayther et al., 2000）。
▼ 克隆与表达
腺病毒 E1A 癌蛋白的生长控制功能取决于其与一组细胞蛋白相互作用的能力。其中包括视网膜母细胞瘤蛋白、p107、p130 和 p300。Eckner等人（1994）分离出编码全长人p300的cDNA。p300 包含 3 个富含半胱氨酸和组氨酸的区域，其中最羧基末端的区域与 E1A 特异性相互作用。p300 的中心含有溴结构域，这是某些转录共激活因子的标志。p300和CREB结合蛋白（CREBBP，或CBP；600140）在一级结构上高度相关（Arany et al., 1994）。一些蛋白质基序（例如溴结构域、KIX 结构域和 3 个富含 cys/his 残基的区域）在这 2 种蛋白质之间非常保守。
Nibbeling et al.（2017）指出EP300在人类小脑以及其他大脑区域中强烈表达。
▼ 生化特征
Lin等人（2001）在CBP和p300中鉴定出一个紧凑折叠的46个残基结构域，即IRF3结合结构域（IBID），并通过核磁共振波谱确定了其结构。IBID 具有螺旋框架，其中包含参与配体结合的明显柔性的聚谷氨酰胺环。光谱数据表明诱导折叠伴随着 IBID 与其伙伴的关联，而其伙伴没有表现出明显的序列相似性。IBID 是 CBP 和 p300 信号整合的重要贡献者。
晶体结构
Liu et al.（2008）描述了与双底物抑制剂 Lys-CoA 复合的半合成异二聚体 p300 HAT 结构域的高分辨率 X 射线晶体结构。该结构表明 p300/CBP 是其他结构特征 HAT 的远亲，但揭示了几个新特征，这些特征解释了广泛的底物特异性和对附近碱性残基的偏好。基于这种结构和随附的生化数据，Liu等人（2008）提出p300/CBP使用了一种不同于其他特征HAT的不寻常的肇事逃逸（Theorell-Chance）催化机制。p300 HAT 结构也可以很容易地解释一些与疾病相关的突变。
Ortega等人（2018）描述了p300的晶体结构，其中自抑制环侵入邻近HAT结构域的活性位点，揭示了反式自乙酰化反应中间体的快照。底物对活性位点的访问涉及自抑制 RING 结构域的重排。Ortega et al.（2018）得出的结论是，他们的数据解释了细胞信号传导以及转录因子的激活和二聚化如何控制p300的激活，从而解释了为什么基因转录与染色质乙酰化相关。
▼ 基因功能
Eckner et al.（1994）研究了p300克服E1A对SV40增强子的抑制作用的能力。他们表明，缺乏完整 E1A 结合位点的 p300 分子可以绕过 E1A 抑制，并在很大程度上恢复 SV40 增强子的活性，即使存在高水平的 E1A 蛋白也是如此。这些结果表明 p300 可能作为某些复杂转录调控元件的转录转换因子蛋白发挥作用。
Weaver等人（1998）鉴定出EP300/CREBBP和IRF3（603734）是DRAF1（双链RNA激活因子-1）的组成部分，DRAF1是干扰素刺激基因转录的正向调节因子，对病毒感染起直接反应。
细胞因子LIF（159540）和BMP2（112261）分别通过不同的受体和转录因子（即STATs和SMADs）发出信号。Nakashima等（1999）发现LIF和BMP2协同作用于原代胎儿神经祖细胞诱导星形胶质细胞。转录辅激活因子p300与STAT3（102582）在其氨基末端以细胞因子刺激无关的方式发生物理相互作用，并与SMAD1（601595）在其羧基末端以细胞因子刺激依赖性方式发生物理相互作用。STAT3 和 SMAD1 之间复合物的形成（由 p300 桥接）参与 LIF 和 BMP2 的协同信号传导以及随后从神经元祖细胞诱导星形胶质细胞。
Hasan et al.（2001）证明p300可能通过与增殖细胞核抗原（PCNA；PCNA）相互作用而在DNA修复合成中发挥作用。176740）。Hasan et al.（2001）证明p300在体外和体内与PCNA形成不依赖于细胞周期S期的复合物。p300 和 PCNA 的很大一部分共定位于细胞核中的斑点结构。此外，内源性 p300-PCNA 复合物可刺激体外 DNA 合成。染色质免疫沉淀实验表明，p300 与紫外线照射后新合成的 DNA 相关。Hasan et al.（2001）提出p300可能参与DNA损伤位点的染色质重塑，以促进PCNA在DNA修复合成中的功能。
Hasan et al.（2001）发现p300与flap enduclease-1（FEN1；FEN1；600393）和体外乙酰化FEN1。此外，在体内观察到 FEN1 乙酰化，并在人体细胞的紫外线处理后增强。p300 对 FEN1 C 末端的乙酰化显着降低了 FEN1 的 DNA 结合和核酸酶活性。PCNA 能够以相同程度刺激乙酰化和非乙酰化 FEN1 活性。这些结果表明乙酰化是 FEN1 的一种新型调节修饰，并表明 p300 不仅是染色质重塑机制的一个组成部分，而且可能在调节 DNA 代谢事件中发挥关键作用。
TDG（601423）通过去除胸腺嘧啶和尿嘧啶部分启动通常与CpG岛相关的G/T和G/U错配的修复。Tini et al.（2002）报道TDG与转录共激活因子CBP（600140）和p300结合，所得复合物能够完成修复的切除步骤和组蛋白乙酰化。TDG 刺激转染细胞中的 CBP 转录活性，并相互充当 CBP/p300 乙酰化的底物。这种乙酰化触发了 DNA 三元复合物中 CBP 的释放，并调节了修复核酸内切酶 APE（107748）的募集。这些观察结果揭示了蛋白质乙酰化在碱基错配修复中的潜在调节作用以及 CBP/p300 在维持基因组稳定性中的作用。
Etchegaray等人（2003）证明小鼠肝脏核心时钟机制的转录调控伴随着H3组蛋白（见602810）乙酰化的节律，并且H3乙酰化是Cry抑制作用的潜在靶点。Per1（602260）、Per2（603426）和Cry1（601933）基因的启动子区域在H3乙酰化和RNA聚合酶II（参见180660）结合方面表现出昼夜节律，与相应的稳态mRNA节律同步。组蛋白乙酰转移酶p300在体内与Clock（601851）呈时间依赖性沉淀。此外，Cry蛋白抑制p300诱导的Clock/Bmal1（602550）介导的转录增加。Etchegaray等人（2003）得出结论，Cry1 mRNA节律相对于Per节律的延迟时间是由于Rev-Erb-α（602408）和Clock/Bmal1的协调活动所致，并定义了一种新的机制昼夜节律相位控制。
肿瘤抑制蛋白p53（191170）的快速周转需要MDM2（164785）泛素连接酶，并且两者都与p300-CBP转录共激活因子相互作用。p53 通过 p300 与癌蛋白 E1A 的结合而稳定，表明 p300 调节 p53 降解。Grossman et al.（2003）观察到纯化的p300表现出内在的泛素连接酶活性，但被E1A抑制。在体外，p300 与 MDM2 催化 p53 多泛素化，而 MDM2 催化 p53 单泛素化。E1A 表达导致细胞中多泛素化 p53 减少，但不导致单泛素化 p53 减少。因此，Grossman et al.（2003）得出结论，以蛋白酶体降解为目标的 p53 多泛素化形式的产生需要 MDM2 和 p300 的内在泛素连接酶活性。
Tsuda et al.（2003）发现SOX9（608160）使用CBP和p300作为转录共激活因子。SOX9在体外和体内结合CBP和p300，两种共激活剂均增强SOX9依赖性COL2A1（120140）启动子活性。CBP-SOX9 复合物的破坏抑制了 COL2A1 mRNA 的表达以及人间充质干细胞向软骨细胞的分化。
An et al.（2004）利用重组染色质模板和共激活剂重建的系统，证明了PRMT1（602950）和CARM1（603934）参与p53功能；p300、PRMT1 和 CARM1 的孤立和有序协作功能；以及涉及与 p53 直接相互作用和相应组蛋白底物的强制性修饰的机制。染色质免疫沉淀分析证实，在异位 p53 表达和/或紫外线照射后，这些（和其他）共激活剂和 p53 响应基因 GADD45（126335）上的同源组蛋白修饰有序积累。
Turnell et al.（2005）表明，2个后期促进复合体/环体（APC/C）成分APC5（606948）和APC7（606949）通过进化上的蛋白质-蛋白质相互作用域直接与共激活因子CBP和p300相互作用。在腺病毒E1A中保守。这种相互作用刺激内在的 CBP/p300 乙酰转移酶活性并增强 CBP/p300 依赖性转录。Turnell等人（2005）还表明APC5和APC7以CBP/p300依赖性方式抑制E1A介导的转化，表明APC/C的这些成分可能是细胞转化过程中的靶标。此外，Turnell et al.（2005）证实CBP是APC/C功能所必需的；具体而言，通过 RNA 介导的干扰对 CBP 进行基因消除，可显着降低 APC/C 的 E3 泛素连接酶活性以及细胞有丝分裂的进展。总而言之，Turnell 等人（2005）得出结论，他们的结果定义了 APC/C-CBP/p300 复合物在生长调节中的离散作用。
RNA 聚合酶 II 的体内转录发生在染色质环境中。Guermah 等人（2006）发现，纯化的、重构的 RNA 聚合酶 II 系统足以在 DNA 模板上进行激活剂依赖性转录，但无法转录染色质模板，即使在纯化程度较低的检测系统中存在影响转录的因素时也是如此。Guermah等人（2006）利用互补和HeLa细胞核提取物分级分离方案，鉴定并纯化了一种活性，命名为CTEA（染色质转录使能活性），它允许通过染色质模板以激活子和p300的方式进行转录/乙酰辅酶A依赖性。CTEA 主要作用于延伸步骤，使 RNA 聚合酶 II 机器能够通过几个连续定位的核小体有效转录。Guermah et al.（2006）鉴定出CTEA的主要功能成分为转录延伸因子SII（TCEA1；601425）。SII 对于有效的转录延伸至关重要，其在此步骤的功能依赖于 p300 依赖性乙酰化。这些协同转录延伸活性被 HMGB2（163906）增强。
Liu et al.（2008）证明了一种禁食诱导的开关，由组蛋白乙酰转移酶 p300 和营养感应脱乙酰酶 硅胶化酶-1（SIRT1; 604479），通过顺序诱导CRTC2（608972）和FOXO1（136533）维持小鼠能量平衡。胰高血糖素诱导后，CRTC2 通过与 p300 关联刺激糖异生基因表达，Liu 等人（2008）表明禁食期间丝氨酸 89 的去磷酸化也会激活该基因表达。反过来，p300 通过在赖氨酸 628 处乙酰化 CRTC2 来增加肝脏 CRTC2 的活性，该位点在 CRTC2 被 E3 连接酶组成型光形态发生蛋白（COP1；COP1；608067）。胰高血糖素效应在禁食后期减弱，此时 CRTC2 由于 SIRT1 介导的去乙酰化而下调，并且当 FOXO1 支持糖异生程序的表达时。通过肝脏特异性敲除 SIRT1 基因或给予 SIRT1 拮抗剂来破坏 SIRT1 活性，会增加 CRTC2 活性和葡萄糖输出，而暴露于 SIRT1 激动剂会降低它们。鉴于FOXO1与其共激活子Ppar-γ共激活子1-α（PGC1-α；Liu 等人（2008）通过 SIRT1 激活剂（604517）得出结论，他们的结果说明了禁食期间 2 个糖异生调节剂的交换如何维持能量平衡。
Visel et al.（2009）提出了增强子相关蛋白p300染色质免疫沉淀和大规模并行测序的结果，并绘制了胚胎前脑、中脑和四肢组织中数千个p300的体内结合位点。他们在转基因小鼠试验中测试了其中的 86 个序列，几乎在所有情况下都证明了通过 p300 结合预测的组织中可重复的增强子活性。Visel et al.（2009）得出结论，p300结合的体内作图是识别增强子及其相关活性的高度准确的手段，并建议此类数据集将有助于研究组织特异性增强子在人类生物学中的作用和全基因组范围内的疾病。
Das et al.（2009）证明，果蝇中的组蛋白乙酰转移酶CBP（600140）以及人类中的CBP和p300在lys56（H3K56）上乙酰化组蛋白H3（见601128），而果蝇sir2和人SIRT1和SIRT2（604480） H3K56 乙酰化脱乙酰化。人类中的组蛋白伴侣 ASF1A（609189）和果蝇中的 Asf1 是体内 H3K56 乙酰化所必需的，而人类中的组蛋白伴侣 CAF1（参见 601245）和果蝇中的 Caf1 是带有此标记的组蛋白掺入染色质所必需的。Das et al.（2009）表明，为了响应 DNA 损伤，带有乙酰化 K56 的组蛋白在果蝇和人类细胞中组装成染色质，形成与 DNA 修复位点共定位的病灶。此外，H3K56 的乙酰化在多种类型的癌症中增加，与这些肿瘤中 ASF1A 水平的增加相关。Das 等人（2009）得出的结论是，他们鉴定了多种调节后生动物中 H3K56 乙酰化水平的蛋白质，这将有助于未来研究这种将染色质组装与 DNA 合成、细胞增殖和癌症耦合起来的关键且独特的组蛋白修饰。
Vilhais-Neto et al.（2010）发现RERE（605226）与NR2F2（107773）、p300和视黄酸受体形成复合物，该复合物被招募到视黄酸靶标的视黄酸调节元件，例如RARB （180220）发起人。此外，NR2F2 和/或 RERE 的敲低会减少视黄酸信号传导，表明该复合物是促进视黄酸靶标的转录激活所必需的。NR2F2 在体节前中胚层中的对称表达与视黄酸信号反应的对称性重叠，支持其在体节对称性控制中的意义。Vilhais-Neto et al.（2010）提出，这种机制的失调可能与人类脊柱的对称性缺陷有关，例如在脊柱侧弯患者中观察到的缺陷。
Xu et al.（2011）分离了小鼠胚胎内胚层细胞，并评估了肝脏或胰腺命运选择时激活的沉默基因调控元件的组蛋白修饰，发现肝脏和胰腺元件具有不同的染色质模式。此外，通过骨形态发生蛋白（BMP）招募组蛋白乙酰转移酶 P300；参见600799）信号传导，组蛋白甲基转移酶Ezh2（601573）在命运选择中具有调节作用。Xu等人（2011）得出的结论是，他们的研究揭示了多能祖细胞内染色质状态的功能性“预模式”以及调节细胞命运诱导的潜在靶标。
Wang et al.（2011）发现AML1-ETO（见151385）是一种在急性髓性白血病中发现的由t（8;21）易位产生的融合蛋白，在分离自t的白血病细胞中被转录共激活因子p300乙酰化。 8;21） AML 患者，这种乙酰化对其在人脐带血 CD34+（142230）细胞中的自我更新促进作用及其在 小鼠模型中的致白血病性至关重要。抑制 p300 会消除 AML1-ETO 的乙酰化并削弱其促进白血病转化的能力。Wang et al.（2011）得出结论，赖氨酸乙酰转移酶是 AML 的潜在治疗靶点。
为了鉴定在颅面发育过程中活跃的远距离作用增强子，Attanasio et al.（2013）在胚胎小鼠面部组织上使用染色质免疫沉淀，然后通过测序来鉴定与增强子相关的p300蛋白结合的非编码基因组区域。他们鉴定了 4000 多个候选增强子，其中大多数在人类和小鼠之间至少部分保守。Attanasio 等人（2013）随后在转基因小鼠中使用 LacZ 报告基因检测和光学投影断层扫描来确定这些候选增强子子集的 3 维表达模式。对转基因小鼠中 200 多个候选增强子序列的进一步表征揭示了体内表达模式的显着空间复杂性。在染色体 8q24 上与腭裂和面部形态相关的基因荒漠中以及 ABCA4（601691）位点上鉴定出了候选增强子。颅面发育相关基因附近3个颅面增强子的靶向缺失（Snai2, 602150; 女士1，142983；Isl1, 600366）导致这些基因表达的变化以及颅面形状的定量微妙但可定义的改变。
高等人（2014）研究了AUTS2（607270）作为先前识别的Polycomb抑制复合物（PRC1-AUTS2）的一部分以及在神经发育中的作用。与 PRC1 在基因抑制中的典型作用相反，PRC1-AUTS2 激活转录。生化研究表明酪蛋白激酶2（CK2; 参见 115440）PRC1-AUTS2 的成分中和 PRC1 抑制活性，而 AUTS2 介导的 p300 募集导致基因激活。染色质免疫沉淀和测序表明 AUTS2 通过启动子关联调节神经元基因表达。Auts2 在中枢神经系统（CNS）中的条件性靶向会导致各种发育缺陷。高等人（2014）得出的结论是，他们的发现揭示了破坏 PRC1 活性的自然方法，将关键的表观遗传调节剂与神经元功能和疾病联系起来。
Ortega et al.（2018）表明p300的激活直接取决于转录因子配体的激活和寡聚化状态。Ortega等人（2018）利用两种模型转录因子IRF3（603734）和STAT1（600555）证明，转录因子二聚化使得p300在高度保守且本质上无序的富含赖氨酸的自抑制环中发生反式自乙酰化，从而产生p300 激活。
▼ 测绘
Eckner等（1994）通过荧光原位杂交将p300基因（标记为EP300）定位到染色体22q13。
▼ 分子遗传学
鲁宾斯坦-泰比综合征 2
3名无亲属关系的Rubinstein-Taybi综合征-2（RSTS2；613684），Roelfsema et al.（2005）在EP300基因中鉴定出3个不同的杂合突变（602700.0003-602700.0005）。CREBBP 和 EP300 作为转录共激活因子通过各种信号转导途径调节基因表达。CREBBP失活也会导致Rubinstein-Taybi综合征-1（RSTS1；180849），表明一定水平的蛋白质对于正常发育至关重要。乙酰转移酶活性丧失与 RSTS 之间存在直接联系，这表明该疾病是由染色质调节异常引起的。Roelfsema et al.（2005）指出，这些是在 EP300 中发现的第一个导致先天性疾病的突变。
Zimmermann等人（2007）在38名没有CREBBP基因突变的RSTS患者中，有1名（2.6%）的EP300基因（602700.0006）发现了一个突变，预计会导致轻度蛋白质截短。该患者患有非常轻微的疾病。Zimmermann et al.（2007）得出结论，EP300基因的突变在RSTS的病因学中只起次要作用。
Foley等人（2009）在一名疑似Rubinstein-Taybi综合征的7岁男孩中，其CREBBP基因测序和MLPA分析正常，发现EP300基因（602700.0007）中涉及外显子3至8的缺失。
Hamilton 等人（2016）报道了来自英国或爱尔兰的 9 名无关的 RSTS2 患者的 EP300 基因高度保守残基的杂合从头突变。6 个突变为截短突变，3 个为错义突变（参见例如602700.0010 和602700.0011）突变。
Menke-Hennekam 综合征 2
在 2 名 MKHK2 患者中，其中 1 名已被 Hamilton 等人（2016）研究，Menke 等人（2018）在 EP300 中发现了 2 个杂合的从头突变（602700.0012、602700.0013）。
体细胞突变
EP300 在癌症中的作用已被暗示，因为它是病毒癌蛋白的靶标（Arany et al., 1995），在白血病中它与 MLL（159555）融合（Ida et al., 1997），以及 2 个错义EP300 的序列改变在上皮恶性肿瘤中被发现（Muraoka et al., 1996）。
Gayther et al.（2000）描述了体细胞EP300突变（参见例如602700.0001；602700.0002）预测了所分析的 193 种上皮癌中有 6 种（3%）存在截短的蛋白质。在这 6 个突变中，2 个发生在原发性肿瘤（结直肠癌和乳腺癌）中，4 个发生在癌细胞系（结直肠癌、乳腺癌和胰腺癌）中。此外，他们还发现了原发性乳腺癌中的体细胞框内插入以及原发性结直肠癌和 2 个细胞系（乳腺癌和胰腺癌）中的错义改变。6 个截短突变病例中的 5 个和另外 2 个病例中证明了第二个等位基因失活。数据显示 EP300 在上皮癌中发生突变，并提供了第一个证据证明它是经典的肿瘤抑制基因。
Pasqualucci 等人（2011）报道，两种最常见的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（605027），滤泡性淋巴瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，具有频繁的结构改变，使 CREBBP 失活，并且更罕见的是 EP300，2 高度相关的组蛋白和非组蛋白乙酰转移酶（HAT）在多种信号通路中充当转录共激活因子。总体而言，约 39% 的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和 41% 的滤泡性淋巴瘤病例表现出基因组缺失和/或体细胞突变，从而去除或灭活这 2 个基因的 HAT 编码结构域。这些病变通常影响 1 个等位基因，表明减少 HAT 剂量对于淋巴瘤发生很重要。Pasqualucci等人（2011）证明了乙酰化介导的BCL6癌蛋白失活（109565）和p53肿瘤抑制因子激活（191170）的特定缺陷。
Le Gallo等人（2012）利用全外显子组测序全面搜索了13个原发性浆液性子宫内膜肿瘤（见608089）的体细胞突变，随后对18个在超过1个肿瘤中发生突变和/或属于某个肿瘤组成部分的基因进行了重新测序。从另外 40 个浆液性肿瘤中丰富了功能分组。Le Gallo等人（2012）发现EP300基因存在高频率的体细胞突变（8%）。
关联待确认
一对患有常染色体显性遗传性脊髓小脑共济失调的母女（RF19家族）（参见例如SCA1；164400），Nibbeling et al.（2017）在EP300基因中发现了一个杂合的1-bp插入（c.6693_6694insC），预计会导致移码和提前终止（Gln2232fs70Ter），导致C端部分丢失第二反式激活结构域。该变异是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离。该家庭是 20 个患有常染色体显性 SCA 的无亲缘关系家庭之一，他们接受了全外显子组测序。随后在一名具有明显散发性 SCA 的男性（病例 DNA008784）中发现了第二个杂合错义变体（c.6020A-G、gln2007 至 arg、Q2007R），位于第二个反式激活结构域之前的接头中高度保守的残基处。该患者是通过基因组筛查的 96 名 SCA 患者中的一名。千人基因组计划数据库中不存在这两种变体。ExAC数据库中未发现该截短变体，而Q2007R在ExAC数据库中的出现频率非常低（8.245 x 10（-6））。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。母女俩患有缓慢进行性步态共济失调，发病年龄不详。脑成像显示小脑蚓部实质丧失。这名无关的散发性疾病患者在 20 岁时出现缓慢进展的小脑共济失调，脑成像显示小脑萎缩，并出现痉挛。基因网络分析表明，根据预测的功能，EP300 与已知的 SCA 基因相关。
▼ 动物模型
转录共激活因子和整合因子 p300 及其密切相关的家族成员 CREBBP 介导多个信号依赖性转录事件。Yao等人（1998）培育出缺乏功能性p300基因的小鼠。p300 无效的动物在妊娠第 9 天至 11.5 天之间死亡，表现出神经系统、细胞增殖和心脏发育缺陷。来自 p300 缺陷胚胎的细胞表现出特定的转录缺陷并且增殖不良。p300杂合子也表现出相当大的胚胎致死率。此外，p300 和 CREBBP 的双杂合性总是与胚胎死亡相关。因此，小鼠的发育对 p300 和 CREBBP 的总体基因剂量非常敏感。这些结果证明具有组蛋白乙酰转移酶活性的共激活剂对于哺乳动物细胞增殖和发育至关重要。
Kasper et al.（2002）证明CBP（600140）和p300的蛋白结合KIX结构域在小鼠体内具有非冗余功能。p300 的 KIX 结构域发生点突变（旨在破坏转录因子 c-Myb（189990）和 Creb（123810）的结合表面）的纯合小鼠中，造血功能出现多谱系缺陷，包括贫血、B 细胞缺陷、胸腺发育不全、巨核细胞增多症和血小板增多症。相比之下，CBP KIX 结构域中具有相同突变的纯合纯合小鼠的年龄基本上是正常的。c-MYB 突变与 p300 KIX 结构域突变之间存在协同遗传相互作用，这表明 c-MYB 与 p300 该结构域的结合对于巨核细胞的发育和功能至关重要。因此，Kasper et al.（2002）得出结论，两种高度相关的共激活因子中的保守结构域在造血过程中具有截然不同的作用。
Sandberg等人（2005）创造了Myb基因中带有纯合met303-to-val（M303V）突变的小鼠，该突变破坏了Myb和p300之间的相互作用。该突变的生物学后果包括血小板增多、巨核细胞增多、贫血、淋巴细胞减少和嗜酸性粒细胞缺失。对突变小鼠造血功能的详细分析显示，T 细胞、B 细胞和红细胞发育明显受阻，造血干细胞数量增加了 10 倍。细胞周期分析表明，与野生型小鼠相比，突变小鼠中活跃循环的突变造血干细胞数量是其两倍。Sandberg等（2005）得出结论，MYB通过与p300的相互作用，控制造血干细胞和祖细胞的增殖和分化。
▼ 历史
Lin et al.（2012）报道，腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）的催化子单元PRKAA1（602739）是一种关键的细胞能量感应蛋白激酶复合物，其乙酰化和脱乙酰化是由相反的催化子单元控制的。 HDAC1（601241）和p300的活性。AMPK的去乙酰化增强了与上游激酶LKB1（602216）的物理相互作用，导致AMPK磷酸化和激活，导致人肝细胞中的脂质分解。作者后来发现他们文章的方法部分不准确。由于他们无法重现所有结果，因此他们撤回了这篇文章。
▼ 等位基因变异体（13个选例）：
.0001 结直肠癌，体细胞
EP300、ARG580TER
在 20 个原发性结直肠癌中的 1 个（114500）中，Gayther 等人（2000）在 EP300 基因中发现了一个体细胞 arg580-to-ter（R580X）无义突变，该突变是由核苷酸 2837 处的 C-to-T 转变引起的。与杂合性丢失（LOH）相关。
.0002 结直肠癌，体细胞
EP300、PRO2221GLN
在原发性结直肠癌（114500）中，Gayther等人（2000）在EP300基因的外显子31中发现体细胞7861C-A颠换，导致pro2221到gln氨基酸取代。这与另一个等位基因杂合性的丧失有关。
.0003 鲁宾斯坦-泰比综合症 2
EP300、ARG648TER
Rubinstein-Taybi 综合征-2（RSTS2；613684），Roelfsema et al.（2005）在EP300基因的外显子10中发现了从头1942C-T转变，导致arg648-to-ter（R648X）突变。
.0004 鲁宾斯坦-泰比综合症 2
EP300、8-BP DEL、NT2877
Rubinstein-Taybi 综合征-2（RSTS2；613684），Roelfsema et al.（2005）发现了一个从头的8-bp缺失，从EP300基因的外显子15中去除了核苷酸2877-2884。8 bp 缺失导致移码从密码子 959 开始，并在密码子 966 过早终止。
.0005 鲁宾斯坦-泰比综合症 2
EP300、EX1DEL
Rubinstein-Taybi 综合征-2（RSTS2；613684），Roelfsema et al.（2005）发现EP300基因第一个外显子的缺失。人们认为这种缺失可能会导致受影响的等位基因不表达。
.0006 鲁宾斯坦-泰比综合症 2
EP300、1-BP DEL、7100C
Rubinstein-Taybi 综合征-2（RSTS2；613684），Zimmermann et al.（2007）在EP300基因的外显子31中发现了一个1-bp缺失（7100delC），该患者患有“轻度”疾病，但智力高于其他报道的患者（IQ估计） 75岁）和轻度面部畸形。该突变位于蛋白质 3-prime 末端附近，预计为轻度截短，并且不会改变 HAT 结构域。
.0007 鲁宾斯坦-泰比综合症 2
EP300、EX3-8DEL
一名 7 岁男孩，整体发育迟缓，拇趾稍宽，但拇指正常，面部畸形，让人想起 Rubinstein-Taybi 综合征 2（RSTS2；613684），特别是在微笑时，Foley et al.（2009）鉴定出EP300基因外显子4从头删除的杂合性；RNA 测序显示外显子 2 与外显子 9 剪接，表明外显子 3 至 8 被删除。亲本均未携带该删除。
.0008 鲁宾斯坦-泰比综合症 2
EP300，1-BP DEL，638G
一名患有 RSTS2 的 3 岁男孩（RSTS2; 613684），Bartsch et al.（2010）在EP300基因的外显子2中发现了一个明显从头杂合的1-bp缺失（638delG），预计会导致移码和提前终止。孩子患有严重的小头畸形、下颌后缩、拇指和大脚趾宽大，精神运动发育迟缓，言语明显迟缓。他也有后螺旋凹陷，但睑裂、鼻子和嘴巴正常。
.0009 鲁宾斯坦-泰比综合症 2
EP300、4-BP DEL、NT104
Woods等人（2014）在一名5岁白人男孩表型重叠的Cornelia de Lange综合征（122470）中做出了RSTS2（RSTS2; 613684）尸检。全外显子组测序发现EP300基因2号外显子存在杂合c.104_107del突变，导致移码（Ser35fs）。这种突变经桑格测序证实，在父母双方身上均未发现。
.0010 鲁宾斯坦-泰比综合症 2
EP300、PHE1595VAL
Hamilton等（2016）报道了一名5岁女孩（患者5）患有Rubinstein-Taybi综合征（RSTS2；作为破译发育障碍研究（Firth et al., 2011）的一部分，通过全外显子组测序发现他在 613684 中具有从头杂合的 c.4783T-G 颠换（c.4783T-G, NM_001429.3） EP300 基因，导致高度保守的残基处由 phe1595 替换为 val（F1595V）。Hamilton et al.（2016）通过Sanger测序证实了该突变。
.0011 鲁宾斯坦-泰比综合症 2
EP300、ASN1286SER
通过直接测序一名具有鲁宾斯坦-泰比综合征-2（RSTS2；典型特征）的2岁男孩（患者9）的EP300基因 613684），Hamilton et al.（2016）鉴定出一个从头杂合的c.3857A-G转变（c.3857-AG, NM_001429.3），导致高度保守残基处的asn1286到ser（N1286S）取代。
.0012 门克-亨尼卡姆综合征 2
EP300、GLN1824PRO
一名来自英国的 17 岁女孩（患者 E1）患有 Menke-Hennekam 综合征 2（MKHK2；618333），Menke et al.（2018）在EP300基因外显子31的核苷酸5471（c.5471A-C，NM_001429.3）处鉴定出杂合的A到C的颠换，导致谷氨酰胺到脯氨酸的取代密码子1824（Q1824P）。该患者已被 Hamilton 等人（2016）报告为患者 6。Menke 等人（2018）和 Hamilton 等人（2016）证明该突变是作为从头事件发生的。在 ESP 或 gnomAD 数据库中未发现 Q1824P 突变。
.0013 门克-亨尼卡姆综合征 2
EP300、3-BP DEL、NT5492
一名来自荷兰的 14 岁女孩（患者 E2）患有 Menke-Hennekam 综合征 2（MKHK2；618333），Menke et al.（2018）在EP300基因的外显子31（c.5492_5494del，NM_001429.3）中发现了一个杂合的3碱基对缺失，导致精氨酸-1831（arg1831del）缺失。Menke et al.（2018）证明这种突变是从头发生的。在 ESP 或 gnomAD 数据库中未发现 arg1831del 突变。
