共济失调-毛细血管扩张样疾病 1; ATLD1
ATLD
共济失调毛细血管扩张样疾病-1（ATLD1）是由 MRE11A 基因（MRE11;）纯合或复合杂合突变引起的。600814）在染色体 11q21 上。
▼ 说明
共济失调-毛细血管扩张样疾病-1是一种常染色体隐性遗传疾病，临床特征为进行性小脑变性，导致共济失调和动眼神经失用。对患者细胞的实验室研究显示，患者细胞对辐射的敏感性增加，这与 DNA 修复缺陷一致。该疾病具有共济失调毛细血管扩张症（AT；208900），但 ATLD1 中不存在毛细血管扩张酶和免疫缺陷（Hernandez et al., 1993 和 Stewart et al., 1999 总结）。
共济失调-毛细血管扩张样疾病的遗传异质性
另见 ATLD2（615919），由染色体 20p12 上的 PCNA 基因（176740）突变引起。
▼ 临床特征
Hernandez et al.（1993）报道了一个大的近交系家族，其中两个表兄弟姐妹表现出相同的共济失调毛细血管扩张临床特征，但临床病程稍轻。两名患者在 25 岁和 20 岁时仍能行走。两名患者的细胞特征都是 AT 的典型特征，包括放射敏感性增加和外周血淋巴细胞中自发发生的染色体畸变水平增加。
Delia et al.（2004）报道了 2 名意大利同胞患有迟发性小脑变性，该变性进展缓慢直至青春期。这对同胞在四十岁时没有出现毛细血管扩张或恶性肿瘤。
Fernet et al.（2005）描述了来自 3 个不相关的沙特阿拉伯家庭的 10 名患有共济失调性毛细血管扩张样疾病的患者。他们表现出早发、缓慢进行性共济失调和眼部失用症表型，并且没有肿瘤发展，即使在年龄最大的 37 岁患者中也是如此。不存在神经外特征，如毛细血管扩张、甲胎蛋白升高和免疫球蛋白水平降低。所有患者均为MRE11A基因错义突变（600814.0005）纯合子。
Chaki等（2012）报道了2名同胞，父母为巴基斯坦近亲，患有共济失调和小脑蚓部发育不全。一名患者患有构音障碍和肌阵挛。尽管所研究的患者属于较大的肾结核患者群体（参见例如 NPHP1, 256100）和相关纤毛病患者，但兄弟姐妹均未出现肾功能衰竭或视网膜受累。Chaki等（2012）指出小脑蚓部发育不全是NPHP相关纤毛病的一个主要特征。
Miyamoto et al.（2014）报道了一名 52 岁女性，9 岁时就出现皮层下起源的进行性肌阵挛。后来她出现震颤，肌阵挛扩大到全身。药物治疗无效。40 岁时，她出现了与共济失调一致的轻度行走不稳。小脑体征包括辨距障碍、轮换运动障碍和构音障碍，但她没有眼球失用或眼球震颤，脑成像未显示小脑萎缩。不存在神经外特征。
▼ 遗传
Hernandez等（1993）报道的ATLD家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
在 Hernandez 等（1993）和 Klein 等（1996）先前报道的 2 个临床诊断为 AT 的家庭中，Stewart 等（1999）发现了 MRE11A 基因的突变（600814.0001 和 600814.0002）。与这些突变的临床结果一致，两个家族中受影响个体建立的细胞表现出 AT 和奈梅亨断裂综合征（251260）的许多特征，包括染色体不稳定、对电离辐射的敏感性增加、应激诱导缺陷-激活信号转导途径和抗辐射 DNA 合成。作者将这种疾病命名为 ATLD，即 AT 样疾病。由于MRE11A基因对应到11q21，而AT、ATM突变的基因对应到11q23，Stewart等人（1999）得出结论，只有非常详细的连锁分析才能纯粹根据遗传数据将ATLD与AT分开。假设突变率与 2 个基因的编码序列长度成正比，他们认为大约 6% 的 AT 病例可能会出现 MRE11A 突变。
在Klein等人（1996）最初报道的患有共济失调毛细血管扩张样疾病的英国家系中，Pitts等人（2001）发现了MRE11A基因的第二个突变（600814.0003）。
Delia等人（2004）在2名患有ATLD的意大利同胞中鉴定出MRE11A突变的复合杂合性（600814.0003和600814.0004）。
Chaki等人（2012）在2名患有共济失调和小脑蚓部发育不全的巴基斯坦同胞中发现了MRE11A基因的纯合突变（600814.0001）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序发现的。该报告将 NPHP 和纤毛病的发病机制与 DNA 损伤反应信号传导缺陷联系起来。
Miyamoto et al.（2014）在一名52岁的日本近亲结婚女性中发现了一种相对较轻的ATLD1，表现为进行性肌阵挛性共济失调，Miyamoto et al.（2014）在MRE11A基因（A47V；600814.0006）。通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的突变与该家族中的疾病分离。患者细胞的Western blot分析显示MRE11A、RAD50（604040）和NBS1（NBN）水平轻度下降；602667）这可能没有完全破坏 MRN 复合体。
