卢斯坎-卢米什综合症；LLS

有证据表明 Luscan-Lumish 综合征（LLS）是由染色体 3p21 上 SETD2 基因（612778）杂合突变引起的。

▼ 说明

卢斯坎-卢米什综合征（LLS）的特点是大头畸形、智力障碍、言语迟缓、社交能力差和行为问题。更多可变特征包括产后过度生长、肥胖、晚期腕骨化、发育迟缓和癫痫发作（Luscan et al., 2014；Lumish等，2015）

▼ 临床特征

Luscan等人（2014）描述了两个不相关的个​​体，但具有相似的临床特征，包括出生后过度生长、大头畸形、肥胖、言语迟缓和晚期腕骨骨化。患者的手脚又长又大。面部特征包括突出的前额、高额发际线、向下倾斜的睑裂、长鼻子、长脸、颧骨发育不全和突出的下颌骨。CT扫描显示1例患者心室轻度扩张；该患者的大脑 MRI 显示放射冠前部和半卵圆中心有结节状和点状高信号。行为困难的特点是注意力不集中、发脾气、攻击性、害羞和社交能力差，导致学业和就业出现问题。

Lumish等人（2015）报告了一名17岁女孩患有自闭症谱系障碍（ASD），发育迟缓，智力障碍，行为强迫，攻击性，焦虑症，注意力缺陷多动障碍，全身强直阵挛性癫痫发作10岁时，Chiari I型畸形，第三脑室和侧脑室轻至中度脑积水，进行性大头畸形，脊髓空洞症，身材矮小。Lumish 等人（2015 年）还指出，O\'Roak 等人（2012 年、2012 年）先前报告患有自闭症谱系障碍（ASD）的一名患者有发育迟缓、从 4 岁时开始出现非热性惊厥、运动障碍等病史。发育迟缓、非语言智商低于正常水平以及巨头畸形。

Van Rij 等人（2018）描述了 2 名 Luscan-Lumish 综合征患者。第一个患者是一名 4.5 岁男孩，患有巨头畸形、言语和运动迟缓、自闭症行为、睾丸未降、复发性中耳炎以及额部隆起、额部发际线高、枕骨火斑痣、轻度上睑下垂、软弱等畸形特征。皮肤有弹性，多个关节过度松弛。手部X光检查显示骨龄延迟。脑部 MRI 正常。第二名患者是一名 23 岁女性，患有巨头畸形、言语和语言发育严重迟缓、运动技能轻度迟缓、自闭症谱系障碍以及行为问题，包括攻击性爆发和自残行为，且疼痛阈值较高。畸形特征包括脸型不对称、额头宽、鼻梁又宽又高、下巴又大又宽、上颚高、舌头有深皱纹。她还患有复发性中耳炎和鼻息肉，需要切除3次。大脑核磁共振显示胼胝体稍微增厚，但其他方面正常。她还患有躯干肥胖症，体重指数为32.3。

Marzin 等人（2019）报道了 4 例 Luscan-Lumish 综合征患者，并对之前报道的 9 例患者进行了回顾。超过 90% 的患者患有巨头畸形，其中一半患者身材高大且肥胖。83% 的人患有智力障碍，89% 的人患有自闭症谱系障碍，100% 的人有行为困难，83% 的人有攻击性爆发。其他特征包括关节过度活动（29%）、多毛症（33%）和痣（50%）。

Chen等人（2021）报道了2名自闭症谱系障碍患者和Luscan-Lumish综合征的特征，并回顾了之前报告的14名患者的数据。7/7 例患者出现智力障碍，11/12 例出现言语迟缓，7/12 例出现身材高大，8/12 例出现运动迟缓，8/14 例出现自闭症谱系障碍。还报告了多动症、攻击性行为和焦虑等行为问题。5 名患者报告复发性中耳炎，4 名患者报告骨质成熟加速。

▼ 遗传

Luscan et al.（2014）和Lumish et al.（2015）分别在2例LLS患者中发现了SETD2基因的杂合突变，该突变是从头发生的。Luscan等人（2014）研究的第三名患者的突变家族分离情况无法确定，因为该患者已被收养。

▼ 分子遗传学

O\'Roak等人（2012，2012）对表现出散发性自闭症谱系障碍的亲子三人组的外显子组进行了测序，其中包括189个新的三人组和20个先前报道的三人组。他们还对 50 个未受影响的同胞的外显子组进行了测序，对应于 31 个新同胞和 19 个先前报告的三人组，总共来自 209 个家庭的 677 个个体外显子组。所有家庭均来自 ASD Simmons Simplex Collection（SSC）。作者鉴定了 4 名患有 ASD 和 SETD2 基因杂合突变的个体：2 名具有无义突变（父系遗传的 C94X 和母系遗传的 Q7X），1 名具有从头 I41F 错义突变，1 名（患者 12565.p1）具有从头移码突变。Lumish et al.（2015）指出，移码突变（612778.0001）的患者也有发育迟缓、4岁时开始出现非热性惊厥、运动迟缓、非语言智商低于正常水平以及巨头畸形的病史。

Iossifov 等人（2014）对 2,500 多个单一家庭（每个家庭都有一个患有 ASD 的孩子）的外显子组进行了测序，并鉴定了 2 名患者的 SETD2 基因存在杂合突变：1 个碱基对缺失和错义突变。大多数家庭来自SSC。

Luscan et al.（2014）利用靶向二代测序方法分析了3个Sotos（见117550）、11个“Sotos-like”中14个H3K27甲基化相关基因和8个H3K36甲基化相关基因的编码序列和 2 名 Weaver（277590）综合征患者，并在 2 名“Sotos 样”综合征患者（612778.0002 和 612778.0003）中鉴定出 SETD2 基因杂合突变。dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中均未报告这两种变异。

Lumish等人（2015）通过对一名患有Luscan-Lumish综合征的17岁女孩进行全外显子组测序，发现了SETD2基因中的杂合从头移码突变。NHLBI 外显子组测序项目数据库、dbSNP 数据库中的约 6,000 名欧洲和非裔美国人血统个体或 GeneDx 测序的 9,000 多个临床外显子组中未观察到该变异。

van Rij 等人（2018）在 2 名患有智力障碍、言语迟缓、自闭症谱系障碍和符合 Luscan-Lumish 综合征的大头畸形患者中，发现了 SETD2 基因的从头杂合移码突变。其中包括外显子 3 中的删除/插入（c.1647_1667delinsAC）和外显子 15 中的单个碱基对删除（c.6775delG），两者都会导致移码和过早终止密码子。这些变异在两名患者未受影响的父母中均不存在。

Marzin等（2019）在4例Luscan-Lumish综合征患者中，在SETD2基因中鉴定出2个无义突变（K1426X和Y2157X）和2个错义突变（Y1666C和R1625H），均位于催化结构域SET2。在对 4 名患者和 9 名之前报告的 LLS 患者进行回顾后，作者发现突变是分布在整个基因中的基因内功能丧失变异（69% 截短和 31% 错义）。

Chen et al.（2021）通过对2名患有自闭症谱系障碍和Luscan-Lumish综合征其他特征的患者进行靶向测序，发现了SETD2基因的2个从头突变（NM_014159）：剪接突变（c.4715+1G-A） ）和错义突变（c.3185C-T，P1062L）。大型公共数据库中均未报告这两种变体。作者还评估了 17 个报道的新 SETD2 变体（8 个移码、1 个无义、7 个错义、1 个框内删除）。所有错义变异都发生在进化上保守的残基处。使用ACMG标准，19个变异中有13个被分类为致病性，5个被分类为可能致病，一个（错义）被分类为意义不确定的变异。