毛硫营养不良 1，光敏; TTD1

毛硫营养不良症，光敏；TTDP
伴有毛发异常、智力和生长迟缓的鱼鳞状红皮病
泰氏综合症
毛发硫营养不良伴先天性鱼鳞病
先天性鱼鳞病，伴有毛发营养不良
皮必兹综合症

有证据表明光敏性毛发硫营养不良-1（TTD1）是由编码转录/修复解旋酶子单元的 ERCC2/XPD 基因（126340）纯合或复合杂合突变引起的因子 TFIIH，位于染色体 19q13 上。

▼ 说明

毛发硫营养不良症（TTD）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，患者的头发脆弱、缺乏硫，在偏光显微镜下显示出诊断性的明暗交替带状图案，称为“虎尾带状”。TTD 患者表现出多种临床特征，包括皮肤、神经和生长异常。常见的其他临床特征包括鱼鳞病、智力/发育障碍、生育能力下降、出生时特征异常、眼部异常、身材矮小和感染。该疾病有光敏性和非光敏性两种形式。尚未有报道称 TTD 患者有患癌症的倾向（Faghri 等人总结，2008）。

毛发硫营养不良症的遗传异质性

另见TTD2（616390），由ERCC3/XPB基因（133510）突变引起；TTD3（616395），由GTF2H5基因（608780）突变引起；TTD4（234050），由MPLKIP基因（609188）突变引起；TTD5（300953），由RNF113A基因（300951）突变引起；TTD6（616943），由GTF2E2基因（189964）突变引起；TTD7（618546），由TARS基因（187790）突变引起；TTD8（619691），由AARS1基因（601065）突变引起；TTD9（619692），由MARS1基因（156560）突变引起。

▼ 临床特征

Tay（1971）在两个兄弟和一个姐妹中描述了一种“新的”常染色体隐性遗传疾病，其特征是非大疱性鱼鳞病样红皮病、生长和智力迟缓、有点像早衰症的外观和身材矮小。头发稀疏、无光泽，显微镜下可见菌毛和结节性脱发。其中一名儿童患有低γ球蛋白血症，一名儿童在2个月大时因肠梗阻死亡。红皮病在出生时尤其引人注目。

Price等人（1980）引入了术语“毛发硫营养不良症”来描述缺硫的脆性毛发。他们指出，毛发硫营养不良症是神经外胚层症状的标志，包括头发和指甲脆弱（因为富含半胱氨酸的基质蛋白含量减少）、皮肤鱼鳞病以及身体和智力迟钝。大约一半的 TTD 患者表现出光敏感性，与核苷酸切除修复（NER）缺陷相关。

King等人（1984）描述了两例无关儿童的Pollitt毛发硫营养不良-神经毛发皮肤综合征。病例1是一名苏格兰男孩，经Botta等人（2021）重新研究（见TTD8, 619691），发现AARS1基因突变（见601065.0008）。病例2是一名2.5岁女孩，父母为非近亲苏格兰所生，她的眼球运动不稳、四肢僵硬、发育迟缓，身长、体重和头围均低于第3百分位。她的脸很不寻常，头发稀疏而脆弱，眉毛短而胡茬。上睫毛正常，但下睫毛稀疏。指甲发育不全，呈勺状。她的皮肤干燥且对光敏感。还发现双侧中央核白内障、头滞后、内收肌痉挛、下肢剪状、腱反射快等。2.5岁时，她的功能达到18个月的水平，可以在支撑下爬行和行走，但有明显的躯干共济失调和锥体征。身高、体重和头围仍低于第 3 个百分位数 2 个标准差，毛发皮肤特征未改变。King等人（1984）认为这种疾病与阿米什脆发综合症（234050）和萨宾纳斯脆发综合症（211390）相同。

Happle 等人（1984）报道了一名先天性鱼鳞病伴毛发硫营养不良（Tay 综合征）的患者，并对之前报道的 12 名患者进行了回顾。经常观察到发育不良的指甲。与常染色体显性遗传性寻常鱼鳞病一样，四肢的弯曲区域可能不会受到影响。缺乏皮下脂肪组织是其特征。在女性中，尽管乳头发育正常，但乳房组织可能完全缺失。由于缺乏皮下脂肪，面部显得苍老。以低出生体重和身材矮小（各年龄段均低于3%）为特征，所有患者均存在智力低下。

Braun-Falco 等人（1981）报告了受影响的兄弟姐妹。

Nuzzo 等人（1986）报道了意大利近交系，其中 TTD 和补体 D 组着色性干皮病（278730）被发现共分离，表明这两种疾病之间存在联系。患者的 TTD 特征包括毛干异常、鱼鳞病、性发育不成熟、身材矮小和面部奇特。Nuzzo 等人（1990）通过构建家谱树、血统标记分型和姓氏分析来检查 3 个家族内部和之间的血缘关系。结果强化了这样的假设：在这 3 个家族中，至少有 2 个家族的组合表型所代表的遗传缺陷具有相同的起源，这是远距离近亲繁殖的结果。

Blomquist等人（1991）在芬兰叔侄女婚姻的儿子中观察到Tay或IBIDS综合征，表现为生长和智力迟缓、先天性鱼鳞病和头发脆弱。男孩反复感染，3岁时死于肺炎。作者还回顾了文献中的 15 个案例。11例中有8例出生体重低于2500克，6例中有3例出生身长小于40厘米，9例中有9例性腺功能低下，8例中有7例患有白内障，7例中有7例经常感染，6例中有小头畸形。 6；所有这些特征也出现在他们的患者身上。

Kleijer等人（1994）描述了一名患有Crovato等人（1983）以及Rebora和Crovato（1988）所称的伴有毛发硫营养不良的PIBI（D）S综合征的女孩。她患有光过敏、鱼鳞病、头发脆弱、智力受损、生育能力可能下降以及身材矮小。一个显着的特征是在感染期间（例如肺炎）期间头皮脱发的间歇性特征。孩子2岁零8个月时在家中睡觉时意外死亡。简单的晒黑表明光敏性并促进了 DNA 修复研究，结果表明紫外线诱导的 DNA 修复合成减少。

Takayama等人（1997）研究了一名具有毛发硫营养不良症典型特征的男性患者，包括头发脆弱、鱼鳞病、特征性的下巴后缩和耳朵突出的面部特征、对阳光敏感以及智力和生长迟缓。通过将修复补丁转化为可量化的 DNA 断裂的方法测定，在紫外线照射后，患者的成纤维细胞株进行的核苷酸切除修复的相对量约为正常值的 65%。紫外线存活曲线显示，仅当剂量大于每平方米 4 焦耳时，存活率才会降低。

Peter等人（1998）描述了一名患有毛发硫营养不良症的4岁女孩，但没有相关的神经外胚层缺陷。

Viprakasit et al.（2001）表明，引起TTD的ERCC2基因的特定突变会导致β-珠蛋白（HBB；HBB）表达减少；141900）受影响个体的基因。11 名具有 XPD 基因突变的 TTD 患者被发现具有 β 地中海贫血特征的血液学特征，以及 β 珠蛋白合成和 β 珠蛋白 mRNA 水平降低。3 例 XPD 患者（278730）所有这些参数均正常。作者推测 TTD 的许多临床特征可能是由于一组不同的高表达基因的表达不足造成的。

Faghri 等人（2008）进行了系统的文献回顾，发现了 112 名毛发硫营养不良患者，年龄从 12 周到 47 岁不等。除毛发异常外，常见的报道特征还包括发育迟缓/智力障碍（86%）、身材矮小（73%）、鱼鳞病（65%）、出生时特征异常（55%）、眼部异常（51%）；主要是白内障）、感染（46%）、光过敏（42%）、孕产妇妊娠并发症（28%）和DNA修复缺陷（37%）。10岁以下死亡人数为19人（其中13人与感染有关），死亡率比美国普通人口高出20倍。临床特征多种多样，从仅涉及毛发的轻度疾病到具有严重发育缺陷、反复感染和年轻时高死亡率的严重疾病。Faghri et al.（2008）指出，出生时的异常特征和妊娠并发症未被认识，但却是 TTD 的常见特征，这表明 DNA 修复基因在正常胎儿发育中的作用。

Hashimoto and Egly（2009）综述了TTD的临床特征和遗传学，以及核苷酸切除修复缺陷的发病机制。

Brooks et al.（2011）报告了当时最大队列的光敏性或非光敏性毛发硫营养不良症或TTD和色素性干皮病患者的眼部表现（XP/TTD；见278730）。他们的病例系列包括 32 名参与者，年龄从 1 岁到 30 ，历时 10 年：25 名患有 TTD，7 名患有 XP/TTD。发育异常包括小角膜（44% TTD）、小眼球（8% TTD、14% XP/TTD）、眼球震颤（40% TTD）和婴儿白内障（56% TTD、86% XP/TTD）。65% 的参与者需要矫正镜片，28% 的 TTD 患者和 71% XP/TTD 患者的最佳矫正视力下降。退行性变化包括干眼症（32% TTD，57% XP/TTD）和通过眼表荧光素染色确定的眼表疾病（32% TTD），这些疾病通常出现在一般人群中年龄大得多的患者中。两名年龄最大的 TTD 患者表现出视网膜/黄斑变性的临床症状。四名 XP/TTD 患者出现角膜新生血管。Brooks et al.（2011）的结论是，尽管许多眼部表现可归因于发育异常，可能是由于关键基因的基础转录异常，但 TTD 或 XP/TTD 患者也可能有退行性过程。

▼ 发病机制

Orioli等（2013）发现，ERCC2基因突变的TTD患者皮肤中COL6A1（120220）含量减少，COL6A1是皮肤和结缔组织中丰富的胶原蛋白。在培养中，来自 TTD 患者的真皮成纤维细胞在达到汇合后未能诱导 COL6A1。XPD 皮肤和培养的带有 ERCC2 基因突变的 XPD 成纤维细胞没有表现出相同的缺陷。将野生型 ERCC2 转染至 TTD 患者成纤维细胞中，可在汇合后诱导 COL6A1。计算机分析在 COL6A1 启动子中发现了一个假定的 SREBP1（184756）结合位点，删除该位点会导致 COL6A1 启动子的转录活性增加。TTD 患者成纤维细胞中野生型 ERCC2 的过度表达导致 RNA 聚合酶 II 和 SP1（189906）占据 COL6A1 启动子，同时失去 SREBP1 结合。SREBP1 从 COL6A1 启动子上的去除也依赖于 ATP 水解。Orioli et al.（2013）得出结论，TFIIH解旋酶中的ERCC2以ATP依赖性方式从COL6A1启动子上去除SREBP1，并且在TTD成纤维细胞中，突变的ERCC2无法取代COL6A1启动子上的SREBP1阻遏物，导致无法影响 COL6A1 转录上调以响应细胞汇合。

▼ 分子遗传学

Takayama等人（1997）通过对毛发硫营养不良症患者的ERCC2基因进行序列分析，鉴定出复合杂合突变：leu461-to val（L461V；126340.0001）一个等位基因上氨基酸716-730的取代和缺失以及ala725-to-pro（A725P；126340.0003）替换另一个等位基因。Frederick 等人（1994）在一名 D 组色素性干皮病患者和另外 2 名毛发硫营养不良患者（见 Takayama 等人，1996）中报道了 L461V 突变，而 A725P 突变以前从未报道过。

Botta等人（1998）在意大利发现的11例毛发硫营养不良症中测定了XPD等位基因的突变和遗传模式。在所有病例中，TTD 的毛发异常诊断与不同的疾病严重程度相关，但细胞光敏感性相似。作者在 TTD 或 XP 病例中发现了 8 种致病突变，其中 4 种以前从未被描述过，这支持了他们的假设，即导致 TTD 的突变与其他病理表型中发现的突变不同。arg112-to-his（R112H; 126340.0006）突变是意大利患者中最常见的一种突变，其中5例为纯合子，2例为杂合子。头发的显微镜检查显示毛发扭曲、脱毛和结节性脱发。偏光显微镜显示出典型的明暗带交替外观，形成“虎尾”图案。所有患者均报告有光敏感性，并伴有 TTD 的其他典型症状，即鱼鳞病、身体和智力发育迟缓、指甲发育不良、下巴后缩、小鼻子、大耳朵的面部特征以及小头畸形。7 名患者在 4 至 30 岁时仍然活着；4名在婴儿早期死亡的患者表现出严重的身体和智力缺陷，并且经常患有呼吸道感染。3名年龄最大的患者均为女性，年龄分别为30岁、20岁和21，有中度精神和身体障碍。他们在童年时期就出现了雀斑，但尚未观察到进展为恶性肿瘤。他们身材矮小（140厘米），18岁开始月经，不再容易感染，尽管他们在幼儿时期遭受过中度感染。

Vermeulen et al.（2001）表明，TFIIH转录因子XPD成分中的arg658-to-cys（R658C）突变导致了该因子的热稳定性，并为温度敏感的临床疾病奠定了基础。参见 126340.0007。

Broughton et al.（2001）确定了 2 名患者同时具有 XP 和 TTD 的某些特征。一名阳光敏感、身心发育迟缓的3岁女孩，其ERCC2基因存在复合杂合突变（126340.0011-126340.0012）。来自该患者的培养细胞显示出几乎检测不到的核苷酸切除修复水平。另一名患者是一名 28 岁女性，患有阳光敏感性、色素沉着变化和 XP 典型皮肤癌，有 arg112 到 his 突变（R112H；126340.0006）以前在TTD患者中发现过，并且有leu485到pro的突变（L485P; 126340.0013）在另一个等位基因上。第二名患者的紫外线损伤修复水平明显高于其他具有相同突变的患者。偏光显微镜显示这两名患者的头发呈虎尾状，发干的氨基酸分析显示含硫蛋白质的水平介于正常人和 TTD 个体之间。

▼ 动物模型

De Boer et al.（2002）发现携带arg722-to-trp（R722W；ERCC2（126340.0014）突变会导致许多过早衰老的症状，包括骨质疏松和脊柱后凸、骨质硬化、头发早白、恶病质、不孕、寿命缩短等。携带 XPA（611153）额外突变（增强 DNA 修复缺陷）的 TTD 小鼠表现出大大加速的衰老表型，这与细胞对氧化 DNA 损伤的敏感性增加相关。De Boer et al.（2002）假设TTD小鼠的衰老是由未修复的DNA损伤引起的，该损伤损害了转录，导致关键基因的功能失活和细胞凋亡增强。