MDS1 和 EVI1 复合基因座; MECOM

生态病毒整合点位家族 1; EVI1
癌基因EVI1
髓系白血病相关基因 EVI1, 缪, 同源物

此条目中代表的其他实体：

包含 EVI1/GR6 融合基因
包含 EVI1/RBPH1 融合基因

HGNC 批准的基因符号：MECOM

细胞遗传学定位：3q26.2 基因组坐标（GRCh38）：3:169,083,507-169,663,712（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

鼠类 Evi1 基因编码的蛋白质具有多个 28 个氨基酸重复序列，其中包含在许多转录调节蛋白的锌指结构域中发现的共有序列。Evi1 基因表达的激活常见于小鼠骨髓性白血病和白血病细胞系，这是由于逆转录病毒插入该基因的 5-prime 区域所致。为了研究EVI1基因在人类白血病中的作用，Morishita等人（1990）克隆了与该基因编码区相对应的人类基因座区域。

▼ 测绘

Morishita等人（1990）利用与该基因编码区相对应的探针，证明人类EVI1基因定位于染色体3q24-q28。

Gross（2018）根据MECOM序列（GenBank BC143952）与基因组序列（GRCh38）的比对，将MECOM基因定位到染色体3q26.2。

▼ 细胞遗传学

EVI1基因所在的区域在急性非淋巴细胞白血病中发生at（3;5）（q25;q34）易位。Morishita et al.（1990）通过对3;5易位患者的中期染色体进行原位杂交，发现EVI1基因易位至衍生的染色体5。然而，Southern印迹分析没有检测到重排，也没有检测到重排。使用 1 名易位患者的白血病原始细胞的 RNA 检测到 EVI1 转录本。由于Evi1基因表达的逆转录病毒激活是鼠类髓性白血病中最常见的转化事件之一，Morishita等人（1992）评估了EVI1基因在116名患者的人类急性髓性白血病中的作用。在 8 名患者中，EVI1 基因表达，除一名患者外，所有患者均存在细胞遗传学可检测到的涉及 3q26 的易位。为了识别断点，通过脉冲场凝胶电泳开发了跨越 1,700 kb EVI1 基因座的限制性图谱。在 2 名患者中，发现重排位于基因的 5-prime 位置，而在 1 名患者中，重排位于基因 5-prime 末端下游 150 kb 处。其中一个 5 素数重排，即 t（3;3）（q21;q26），被证明会导致 3q21-q22 的序列与 EVI1 基因座融合。

EVI1基因的过度表达似乎是3q21q26综合征的一致特征，3q21q26综合征是骨髓性白血病/骨髓增生异常综合征与涉及3q21和3q26的特定染色体畸变的关联，例如t（3;3）（q21;q26）或inv （3）（q21q26）。3q26 的重排发生在 EVI1 位点附近，表明它是 3q21q26 综合征中失调的关键基因。Okawa等人（1996）在与典型染色体3倒位相关的3q21q26综合征病例中提出了EVI1蛋白的结构异常。3q26断点位于EVI1基因的一个内含子内，导致EVI1蛋白异常形式（通常不表达）的过度表达，其中野生型蛋白C端的44个氨基酸被截短并被5个氨基酸取代。截短的EVI1蛋白在NIH3T3细胞中以其野生型对应物表达时显示出增加AP1（165160）活性。Okawa等人（1996）的结果强烈支持这样的结论：3q21q26综合征的主要靶标是EVI1基因，在染色体畸变中，该基因与包含推定增强子元件的3q21基因座并列。

Pekarsky et al.（1997）发现GR6（LINC01565；618259）在 UCSD-AML1 白血病细胞系中高表达，该细胞系包含 GR6 基因 1 kb 3-prime 处的 3q21 断点。GR6还在白血病患者细胞系中表现出高表达，其中GR6基因有at（3;3）（q21;q26）5-prime易位。在UCSD-AML1白血病细胞系中，Pekarsky等人（1997）鉴定了GR6和EVI1之间的几个基因间融合转录本，包括GR6外显子1与EVI1外显子2的融合以及GR6外显子4与EVI1外显子2的2种不同的融合，包括 1 个来自染色体 3q26 的序列，该序列不属于 EVI1。作者还鉴定了 RBPH1（RPN1; 180470）和EVI1，RBPH1的外显子1与EVI1的外显子2框内融合。

▼ 分子遗传学

3名无血缘关系的日本儿童患有桡尺骨性联结和无巨核细胞性血小板减少症-2（RUSAT2；Niihori 等人（2015）在 MECOM 基因（165215.0001-165215.0003）中鉴定出杂合错义突变（165215.0001-165215.0003），这些突变在未受影响的亲属、382 个种族匹配的对照或公共变异数据库中未发现。

▼ 动物模型

Buonamici et al.（2004）通过用表达EVI1的逆转录病毒感染小鼠骨髓细胞并将其移植到经致死辐射的同基因受体中，建立了EVI1阳性骨髓增生异常的小鼠模型。EVI1诱导了一种以严重全血细胞减少为特征的致命疾病，但并未进展为急性髓系白血病。EVI1的直接影响是骨髓细胞过度增殖和编码促红细胞生成素受体（EPOR;）的基因下调。133171）和血小板生成素（MPL；159530）。这些缺陷并不致命，小鼠在死于致命的外周血细胞减少症之前，具有代偿性造血功能，存活了大约 10 个月。

▼ 历史

Nucifora和Rowley（1995）综述了AML1基因（151385）在急性和慢性粒细胞白血病中参与8;21和3;21易位的情况。3q26 上三个距离较近的位点参与 3;21 易位中与 AML1 的融合：EVI1、EAP（RPL22;）180474）、MDS1（600049）。他们指出3q26上的基因顺序是TEL--EAP--MDS1--EVI1，并提供了包含EAP、MDS1和EVI1基因的3q26区域以及各种嵌合连接的图（他们的图5）他们是从t（3;21）患者中分离出来的。功能性 EAP 基因位于染色体 1p36 上；假基因对应到 3q26。

▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：

.0001 桡尺缝早闭和无巨核细胞血小板减少症 2

MECOM，THR756ALA

一名 3 岁日本女孩（TRS1）患有桡尺骨性联结和无巨核细胞性血小板减少症 2（RUSAT2；616738），Niihori et al.（2015）鉴定了MECOM基因中c.2266A-G转换（c.2266A-G, NM_001105078）的杂合性，导致高度保守的thr756-to-ala（T756A）取代C 端锌指结构域中第八个锌指基序内的残基。她未受影响的父母或健康的兄弟、382 个种族匹配的对照、或 dbSNP、1000 基因组计划、人类遗传变异或 ExAC 数据库中均不存在该突变。在转染的 NIH3T3 和 HEK293 细胞中使用 pAP1（165160）-luc 进行的荧光素酶检测显示，与野生型 EVI1 相比，T756A 突变体对相对荧光素酶活性的抑制增强，而使用 p3TP-lux 载体进行的荧光素酶检测显示，突变体的响应减弱。Niihori et al.（2015）认为T756A突变体可能代表AP1的功能获得效应和TGF-β（190180）信号传导的部分功能丧失。

.0002 桡尺缝早闭和无巨核细胞血小板减少症 2

MECOM、HIS751ARG

一名 8.75 岁的日本女孩（TRS2），患有桡尺骨性联结和无巨核细胞性血小板减少症-2（RUSAT2；616738），最初由 Sugita 等人（2007）描述，Niihori 等人（2015）鉴定了 MECOM 基因中 c.2252A-G 转变（c.2252A-G, NM_001105078）的杂合性，产生了 his751- C 端锌指结构域第八个锌指基序内高度保守的残基被 to-arg（H751R）取代。她未受影响的父母、382 个种族匹配的对照、dbSNP、1000 基因组计划、人类遗传变异或 ExAC 数据库中均不存在该突变。染色质免疫沉淀-qPCR 检测显示，与野生型 EVI1 相比，H751R 突变体的免疫沉淀 DNA 显着减少。在转染的 NIH3T3 和 HEK293 细胞中使用 pAP1（165160）-luc 进行的荧光素酶检测显示，与野生型 EVI1 相比，H751R 突变体对相对荧光素酶活性的抑制增强，而使用 p3TP-lux 载体进行的荧光素酶检测显示，突变体的响应减弱。Niihori et al.（2015）认为H751R突变体可能代表AP1的功能获得效应和TGF-β（190180）信号传导的部分功能丧失。

.0003 桡尺缝早闭和无巨核细胞血小板减少症 2

MECOM、ARG750TRP

一名 8 岁日本男孩（TRS3）患有桡尺骨性联结和无巨核细胞性血小板减少症 2（RUSAT2；RUSAT2；616738），最初由 Yoshida 等人（2010）报道，Niihori 等人（2015）鉴定了 MECOM 基因中 c.2248C-T 转换（c.2248C-T, NM_001105078）的杂合性，产生了 arg750- C 端锌指结构域第八个锌指基序内高度保守的残基被 to-trp（R750W）取代。他未受影响的母亲、382 个种族匹配的对照、dbSNP、1000 基因组计划、人类遗传变异或 ExAC 数据库中均不存在该突变。无法获得父亲的 DNA。染色质免疫沉淀-qPCR 检测显示，与野生型 EVI1 相比，R750W 突变体的免疫沉淀 DNA 显着减少。在转染的 NIH3T3 和 HEK293 细胞中使用 pAP1（165160）-luc 进行的荧光素酶测定表明，与野生型 EVI1 相比，R750W 突变体对相对荧光素酶活性的抑制增强，而使用 p3TP-lux 载体进行的荧光素酶测定显示，突变体的响应减弱。Niihori et al.（2015）认为R750W突变体可能代表AP1的功能获得效应和TGF-β（190180）信号传导的部分功能丧失。