MATRIN 3; MATR3
HGNC 批准基因符号：MATR3
细胞遗传学定位：5q31.2 基因组坐标（GRCh38）：5:139,274,101-139,331,677（来自 NCBI）
▼ 说明
MATR3 基因编码结合 DNA 和 RNA 的核基质蛋白（Johnson 等人总结，2014）。
▼ 克隆与表达
Stuurman等人（1990）表明，核基质蛋白（核基质中的一组蛋白质）存在于多种组织的培养细胞中，并且可能是哺乳动物细胞所共有的。Stuurman et al.（1990）区分了两种核基质部分：外周核基质（还原后仍不溶的基质蛋白）和内部核基质（还原后释放的基质蛋白）。
Nakayasu 和 Berezney（1991）从大鼠肝核基质中鉴定了几种新型核基质，并通过肽图、针对单个基质生成的多克隆抗体和间接免疫荧光显微镜对其进行了表征。他们将蛋白质命名为 matrins 3、4、DG、12 和 13。
Belgrader 等人（1991）克隆了全长大鼠胰岛素瘤 cDNA，其编码称为 matrin-3 的酸性内部基质蛋白。推导的 845 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 95 kD。其一级结构由 33% 带电残基组成，通常是亲水性的。与核纤层蛋白（参见 150330）一样，matrin-3 的 N 末端带正电，含有大量带有游离羟基的氨基酸。C 末端附近有一个高酸性结构域，其中 32% 的氨基酸呈酸性，这是其他核蛋白的一个特征。
Nagase 等人（1998）从人脑 cDNA 文库中克隆并测序了 matrin-3，他们将其命名为 KIAA0723。推导的蛋白质含有847个氨基酸。
▼ 测绘
Senderek et al.（2009）利用基因组序列分析将MATR3基因定位到染色体5q31。
▼ 基因功能
Johnson等人（2014）通过免疫组织化学方法，在人脊髓切片的运动神经元和周围神经胶质细胞的细胞核中以颗粒状染色模式检测到了MATR3。MATR3与TDP43（TARDBP；605078）在HEK293细胞中。
▼ 分子遗传学
肌萎缩侧索硬化症 21
在一个北美家庭的受影响成员中，最初被诊断为伴有声带和咽部无力的远端肌病（Feit et al., 1998），但后来被重新分类为肌萎缩侧索硬化症（ALS21；606070）（Johnson et al., 2014）、Senderek et al.（2009）鉴定出MATR3基因杂合错义突变（S85C; 164015.0001）。Senderek et al.（2009）在一个患有类似疾病的不相关保加利亚家庭中发现了相同的杂合突变。
Johnson等人（2014）在患有ALS21的欧洲血统家族的受影响成员中发现了MATR3基因的杂合错义突变（F115C；164015.0002）。该突变是通过外显子组测序发现的。这个家庭中大多数受影响的人也有认知障碍或痴呆症。另外 108 例家族性 ALS 病例的外显子组序列数据鉴定出 1 个杂合 MATR3 错义突变（T622A；164015.0003）受影响家庭。此外，对 96 例英国 ALS 病例中与神经退行性变相关的基因进行定制重测序，发现了杂合突变（P154S；164015.0004）患有散发性疾病的患者。对 F115C 突变患者脊髓切片的免疫组织化学分析显示，所有运动神经元的细胞核中均存在强烈的 MATR3 免疫反应性，并且许多神经元中存在弥漫性细胞质染色。不存在细胞质内含物。由于 C9ORF72 重复扩增（614260.0001）而对 FTDALS（105550）患者的脊髓切片进行的类似研究显示出罕见的 MATR3 阳性细胞质内含物。在剩余运动神经元的细胞核中也观察到了 MATR3，偶尔在非 MATR3 ALS 的脊髓切片的细胞质中也观察到了 MATR3。研究结果表明异常的 RNA 加工在运动神经元变性中发挥着作用。
关联待确认
有关 MATR3 基因变异与婴儿期发病的神经退行性疾病之间可能关联的讨论，请参阅 164015.0005。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 肌萎缩侧索硬化症 21
MATR3、SER85CYS
在一个北美家庭的受影响成员中，最初被诊断为伴有声带和咽部无力的远端肌病（Feit et al., 1998），但后来被重新分类为肌萎缩侧索硬化症（ALS21；606070）（Johnson et al., 2014）、Senderek et al.（2009）在 MATR3 基因的外显子 2 中发现了一个杂合的 254C-G 颠换，导致 ser85 到 cys（S85C）的取代。Senderek et al.（2009）在一个患有类似疾病的不相关保加利亚家庭中发现了相同的杂合突变。
Johnson等人（2014）发现，与野生型相比，S85C突变增强了突变型MATR3与TARDBP（605078）的相互作用。与野生型和其他 MATR3 变体相比，S85C 的稳态表达水平也较低，表明该突变的结构效应。突变体 S85C 与携带该突变的患者骨骼肌中的 TARDBP 共聚集。
Muller等人（2014）报道了来自6个无血缘关系的德国家庭的16名患者携带S85C MATR3突变。单倍型分析表明，创始人效应与 Johnson 等人（2014）报道的家族中的单倍型不同。Muller et al.（2014）的结论是，德国家族的表型与远端肌病比 ALS 更一致。
.0002 肌萎缩侧索硬化症 21
MATR3、PHE115CYS
患有肌萎缩侧索硬化症-21（ALS21；ALS21；606070），Johnson et al.（2014）在 MATR3 基因中发现了一个杂合的 T-G 颠换，导致 phe115-to-cys（F115C）取代。通过外显子组测序发现的突变并不存在于外显子组测序计划或千基因组计划数据库、内部对照染色体或其他对照（总共 27,666 个对照染色体）中。除了上运动神经元和下运动神经元的症状外，这个家族中大多数受影响的个体还患有认知障碍或痴呆。该突变不影响 MATR3 与 TARDBP（605078）的结合。对 F115C 突变患者脊髓切片的免疫组织化学分析显示，所有运动神经元的细胞核中均存在强烈的 MATR3 免疫反应性，并且许多神经元中存在弥漫性细胞质染色。不存在细胞质内含物。
.0003 肌萎缩侧索硬化症 21
MATR3、THR622ALA
2个撒丁岛血统的表亲患有肌萎缩侧索硬化症-21（ALS21; 606070），Johnson et al.（2014）在 MATR3 基因中发现了一个杂合的 A 到 G 的转变，导致 thr622 到 ala（T622A）的取代。该突变是通过检查 108 例家族性 ALS 病例的外显子组序列数据发现的。来自公共和内部数据库的 17,286 个对照染色体中不存在该突变。该突变不影响 MATR3 与 TARDBP（605078）的结合。
.0004 肌萎缩侧索硬化症 21
MATR3、PRO154SER
一名患有肌萎缩侧索硬化症-21（ALS21；ALS21；606070），Johnson et al.（2014）在 MATR3 基因中发现了一个杂合的 C-to-T 转变，导致 pro154 到 Ser（P154S）的取代。来自公共和内部数据库的 17,286 个对照染色体中不存在该突变。没有这种疾病的家族史。该患者是从 96 名英国 ALS 患者中确定的。没有对该变体进行功能研究。
.0005 意义不明的变体
MATR3、GLU436LYS
该变异被归类为意义不明的变异，因为其对婴儿期发病的神经退行性疾病的贡献尚未得到证实。
Zech 等人（2021）在一名 2 岁男孩中发现了一个从头杂合的 c.1306G-A 转变（c.1306G-A, NM_018834。 6）在 MATR3 基因的外显子 7 中，导致 2 个中心 RNA 识别基序中的第一个被 glu436 替换为 lys（E436K）。该变异是通过全外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。对患者细胞的免疫印迹分析显示，与对照相比，MATR3 蛋白水平降低了 50%，与单倍体不足相一致。进一步的研究没有显示患者细胞中 MATR3 的异常定位或聚集。患者出生后不久就出现肌张力低下和需要管饲的喂养问题，并在 2 个月大时出现难治性癫痫发作。2岁时，他出现严重发育障碍，患有小头畸形（Z评分为-5.72）、肌张力减退且无法孤立移动、言语发育缺乏、肌张力障碍和反射敏捷。脑成像显示脑萎缩、髓鞘形成延迟和胼胝体发育不全。
