CEREBRAL-CEREBELLAR-COLOBOMA 综合症, X染色体连锁

细胞遗传学定位：Chr.X 基因组坐标（GRCh38）：X:1-156,040,895

Van Royen-Kerkhof 等人（1998）报道了一个印尼裔和荷兰白人血统的非近亲结婚家庭，其中 2 名兄弟患有 Joubert（见 213300）样综合征，其中 1 名兄弟和 1 名姐妹还患有 I 型戈谢病（ 230800）。先证者最初诊断 Joubert 综合征是基于阵发性呼吸过度/呼吸暂停、小脑蚓部和胼胝体发育不全、脑积水和脉络膜视网膜缺损。精神运动发育严重迟缓和全身性癫痫发作是主要的临床特征，直至 4 岁时死亡。死后溶酶体酶研究意外地显示培养的皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性严重缺乏，并且发现他是荷兰最常见的葡萄糖脑苷脂酶突变N370S（606463.0003）和L444P（606463.0001）的复合杂合子。他的妹妹7岁时患有智力低下和自闭症行为，脑部MRI检查正常，但也被发现患有戈谢病。先证者的弟弟“符合朱伯特综合征的诊断标准”，在 8 个月大时死亡。

Kroes 等人（2005）重新研究了 Van Royen-Kerkhof 等人（1998）报告的家庭，其中包括另外 2 个同胞，均是在人工供体授精后出生的：一个健康女孩和第三个受影响的男孩。产前超声检查显示男孩患有脑积水和 Dandy-Walker 畸形，并经 MRI 证实，MRI 还显示皮质表面异常光滑；婴儿出生后立即死亡。尸检显示巨大头畸形、额叶轻微隆起、耳朵位置低且向后旋转。没有检查眼睛。右锁骨下动脉、两侧13肋骨、梅克尔憩室起源异常。脑部检查显示严重脑积水，小脑蚓部缺失，后颅窝有囊肿样结构，第四脑室宽阔。脑干结构没有分离，延髓形状异常，背腹扁平，后中缝缺失。组织学检查显示小脑半球浦肯野细胞缺失，小脑皮质发育不良，大脑皮质上皮质层局灶性紊乱，以及广泛的软脑膜异位。Kroes et al.（2005）指出，仅根据脑部异常，并不能确定这3个病例代表相同的疾病，尽管家谱暗示X染色体连锁遗传。作者得出结论，该表型与 Joubert 综合征不同，理由是缺乏磨牙征和存在额外的幕上脑畸形，并提出命名为“X连锁染色体脑-小脑-缺损综合征”。