KN 基序和锚蛋白重复结构域蛋白 1; KANK1
肾锚蛋白重复含有蛋白; KANK
锚蛋白重复结构域蛋白 15；ANKRD15
KIAA0172
HGNC 批准的基因符号：KANK1
细胞遗传学定位：9p24.3 基因组坐标（GRCh38）：9:470,295-746,103（来自 NCBI）
▼ 说明
KANK家族的成员，如KANK1，其特征是在其N末端有一个KN基序，包含核定位和输出信号，其次是至少1个N端卷曲螺旋基序和几个C端锚蛋白（参见612641）重复。KANK1 有助于调节肌动蛋白聚合，并通过调节 RHOA（165390）和 RAC1（602048）抑制细胞迁移（Kakinuma 等人的评论，2009）。
▼ 克隆与表达
通过对从尺寸分级的骨髓细胞系 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nagase 等人（1996）克隆了 KANK，并将其命名为 KIAA0172。发现推导的蛋白质在 139 个氨基酸上与 ankyrin-3（600465）长亚型有 34.5% 的同一性。Northern印迹分析揭示了除外周血白细胞外所有检查组织中的表达。在心脏、前列腺和卵巢中发现最高表达。
Sarkar等人（2002）确定在大多数研究的肾细胞癌中KANK的表达降低并且该基因半合子缺失。推导的 1,194 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 130 kD。KANK 在 N 末端含有 3 个卷曲螺旋基序，在 C 末端含有 164 个氨基酸锚蛋白重复序列。转染实验将 KANK 鉴定为胞质蛋白。
Kakinuma 等人（2009）在他们的综述中描述了 2 种 KANK1 亚型：KANK1L 和 KANK1S。全长 1,352 个氨基酸的 KANK1L 同种型 N 末端的 KN 基序具有 2 个核输出信号和一个核定位信号。KANK1L 中的 KN 基序后面是 3 个卷曲螺旋结构域、第三个核输出信号、第二个核定位信号和 5 个 C 端锚蛋白重复序列。卷曲螺旋结构域介导同型二聚体的形成。KANK1L 在卷曲螺旋区域 1 和 2 之间还具有 14-3-3（参见 609009）结合基序。与 KANK1L 相比，1,194 个氨基酸的 KANK1S 亚型在 N 端被截短，并且缺少 KN 基序。
▼ 基因功能
Sarkar等人（2002）通过RT-PCR和Western blot分析证明，由于基因中CpG位点的甲基化，KANK表达在大多数肾肿瘤和肾肿瘤细胞系中受到抑制。杂合性丢失分析表明 KANK 基因也存在半合子缺失。在 10 个肿瘤中有 9 个，活性等位基因被删除，而甲基化失活的等位基因被保留。表达阴性 HEK293 细胞中 KANK 的异位表达抑制细胞生长并诱导形态变化，这似乎是由于 β-肌动蛋白（102630）分布异常所致。
Gee等（2015）通过对果蝇心脏肾细胞的功能遗传筛选，鉴定出一个与人类KANK家族基因相似的基因（CG10249），他们将其命名为“dKank”。RNAi-knockdown果蝇心脏肾细胞中的dKank与野生型相比，导致蛋白质摄取减少，并引起结构异常，包括裂隙隔膜异常和内吞液泡分布不均匀、液泡和溶酶体数量减少以及质膜上的腔隙通道减少。研究结果表明，dKank 是正常肾细胞功能和细胞骨架结构所必需的。
在成年大鼠肾脏中，Gee et al.（2015）发现Kank1基因在肾小球足细胞中表达，并与突触蛋白（SYNPO; 608155），调节RHOA（165390）信号。在培养的鼠足细胞中敲低 Kank1 会增加活性 GTP 结合的 RHOA，并减少足细胞的迁移，表明它在调节 RHO GTPase 活性中发挥作用。
▼ 基因结构
Lerer et al.（2005）确定KANK1基因至少包含12个外显子，跨度为275 kb。作者检测到 2 个转录本编码相同的全长蛋白质，但使用不同的启动子。他们指出，根据 cDNA 和基因组 DNA 的分析，可能存在其他替代转录物。
Kakinuma et al.（2009）报道KANK1基因包含18个外显子。5-素数外显子受到选择性剪接的影响。
▼ 测绘
Sarkar et al.（2002）在染色体 9p24 的一个区域内鉴定了 KANK1 基因，该基因在许多肾细胞癌中显示出杂合性的丧失。
Lerer et al.（2005）通过基因组序列分析将KANK1基因定位到染色体9p24.3。
▼ 分子遗传学
痉挛性四肢瘫痪脑瘫 2
Lerer等（2005）研究了一个4代家庭，其中9名儿童患有以四肢瘫痪和智力低下为特征的先天性脑瘫（CPSQ2；612900）。所有受影响的孩子都是由健康的、有血缘关系的父亲所生，而其健康的女性亲属的孩子则未受影响。连锁分析涉及染色体 9p24.3，其中鉴定出 225 kb 的缺失。该缺失涉及单个基因 ANKRD15，该基因普遍表达。在受影响的儿童中，ANKRD15在类淋巴母细胞中不表达，而在他们的健康父亲中（也有相同的缺失），ANKRD15的表达并没有偏离对照。这种表达模式表明 ANKRD15 可能是一种母系印记基因，仅由父系等位基因表达。对照组的类淋巴母细胞中 ANKRD15 的表达是单等位基因的，但没有印记。单等位基因的表达仅限于 ANKRD15 基因，而双等位基因的表达则存在于 DOCK8（611432）基因中，该基因位于缺失的端粒侧。未发现 ANKRD15 基因的表达与该基因 CpG 岛 5-prime 的 DNA 甲基化模式之间存在相关性。然而，DMRT1（602424）基因侧翼的CpG岛的甲基化模式存在差异，该基因位于ANKRD15基因的3-prime一侧。在受影响的个体中，如对照组，CpG 岛低甲基化，而在健康携带者父亲中，CpG 岛顺式高甲基化，并带有从其母亲遗传的缺失。Lerer et al.（2005）得出结论，该家族表现出产生印记样遗传的缺失现象。
关联待确认
有关肾病综合征（参见例如 NPHS1, 256300）与 KANK1 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 607704.0002。
▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：
.0001 脑瘫，痉挛性四肢瘫痪，2（1个家庭）
KANK1、DEL、父系等位基因
患有类似脑瘫的先天性神经退行性疾病的非近亲 4 代家庭的受影响成员（CPSQ2；612900），Lerer et al.（2005）检测到KANK1基因缺失。在受影响后代的健康父亲及其女性亲属中也发现了同样的缺失。然而，这种疾病只发生在从父亲那里继承了基因缺失的个体中。
.0002 意义不明的变体
KANK1、GLU454LYS
该变异被归类为意义不明的变异，因为其对肾病综合征的贡献尚未得到证实（参见，例如，NPHS1, 256300）。
Gee等人（2015）在阿拉伯近亲（A1389家族）所生的患有类固醇敏感性肾病综合征的儿童中，在外显子中发现了纯合的c.1360G-A转换（c.1360G-A, NM_015158.3） KANK1 基因的 3 号位点被替换，导致保守残基处由 glu454 替换为 lys（E454K）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，但在外显子组变异服务器数据库中并未发现。父母 DNA 无法用于分离研究。患者3岁时发病，肾活检显示微小病变；该患者还患有智力障碍。外显子组测序在该患者的其他几个基因中发现了错义变异。对另外 1,100 多名肾病综合征患者的 KANK1 基因进行直接测序，没有发现更多的 KANK1 变异，这表明它可能是导致该疾病的罕见原因。突变型 KANK1 蛋白在培养的人足细胞中的表达表明其具有与野生型相似的亚细胞定位。在成年大鼠肾脏中，Kank1被发现在肾小球足细胞中表达，并与突触蛋白（SYNPO;）部分共定位。608155），调节RHOA（165390）信号。在培养的小鼠足细胞中敲低 Kank1 会增加活性 GTP 结合的 RHOA，并减少足细胞的迁移，表明 KANK1 在调节 RHO GTPase 活性中发挥作用。
