颅缝早闭 3; CRS3

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明颅缝早闭-3（CRS3）是由染色体15q21上的TCF12基因（600480）杂合突变引起的。

▼ 说明

颅缝早闭是颅骨生长的主要异常，涉及颅骨缝的过早融合，使得颅骨的生长速度通常无法与发育中的大脑的生长速度相匹配。这会导致颅骨畸形，在某些情况下还会导致颅内压升高，必须及时治疗以避免永久性神经发育障碍（Fitzpatrick 总结，2013 年）。3型颅缝早闭包括冠状型、矢状型和多缝型（Sharma et al., 2013）。

关于颅缝早闭遗传异质性的讨论，参见CRS1（123100）。

▼ 临床特征

Sharma 等人（2013）研究了 72 名 TCF12 基因突变的颅缝早闭患者。最常见的表现是双侧冠状骨缝早闭，有 25 名患者出现过这种情况；另有18例患者为右冠状缝早闭，5例为左冠状缝早闭。2例同时存在冠状骨联结和矢状骨联结，2例仅存在矢状骨联结。此外，20 名突变阳性成年人并未表现出颅缝早闭；Sharma 等人（2013）指出，这代表了显着的非外显率（53%），并指出它可能被低估，因为所有指示病例都是通过颅面诊所确定的。其他特征包括 11 名患者出现斜视，这种斜视总是与单侧冠状缝早闭有关；I/II类错牙合7例；颅面部特征提示 Saethre-Chotzen 综合征（SCS；101400）在 19 名患者中，最常见的是轻微的耳朵异常、前发际线低和/或上睑下垂；肢体异常，如掌横纹、拇外翻、相邻两趾并指、短指等；CT 扫描显示脑部解剖结构异常，包括 7 名患者的脑室和/或脑脊液间隙明显，2 名患者胼胝体部分或完全发育不全，以及室旁囊肿、松果体肿块和视交叉变薄等其他发现。30 个人的脑部扫描结果显示正常。10 名患者存在严重发育迟缓或学习障碍，其中 1 名成人和 1 名自闭症儿童以及 1 名阿斯伯格综合症儿童。

Paumard-Hernandez等（2015）报道了5例颅缝早闭且TCF12基因突变的患者。患者1至4最初转诊至SCS，患者5临床诊断为Muenke综合征（MNKES；602849）。患者 1、2 和 5 存在单侧冠状缝受累导致斜头畸形；患者 3 和 4 由于双侧冠状缝受累而表现出短头畸形，以及患者 3 的左人字骨骨性连接和患者 4 的异位骨性骨连接。其他特征包括不对称和/或扁平脸、低位和/或畸形耳朵、牙齿咬合不正、距离过远和下斜睑裂。脑部 MRI 显示患者 1 胼胝体发育不全，患者 2 侧脑室不对称；此外，据报道，患者1患有阿斯伯格综合症和智力障碍，患者2患有自闭症并伴有语言发育迟缓。

▼ 群体遗传学

Fitzpatrick（2013）指出，每 2,200 人中就有 1 人患有颅缝早闭。

▼ 分子遗传学

Sharma等人（2013）通过对来自无关的颅缝早闭个体的347份DNA样本进行外显子组测序，鉴定出38个家系中TCF12基因的36个不同突变（参见例如600480.0001-600480.0007）的杂合性。这些突变主要发生在冠状骨粘连患者中，分别占双侧和单侧病变个体的 32% 和 10%；2 例患者出现双冠状和矢状面骨性连接，2 例患者仅出现矢状面骨性连接。没有检测到基因型-表型相关性。

Paumard-Hernandez等人（2015）在182名西班牙颅缝早闭先证者队列中，对5个已知的颅缝早闭相关基因进行了4级级联筛选，随后筛选了2个较新的CRS相关基因TCF12和ERF（611888），在 72 名西班牙先证者中，在初始级联后没有检测到突变。他们在 5 名涉及冠状或多缝的先证者中鉴定出了 TCF12 基因的 5 个变异（参见例如 600480.0001 和 600480.0008）。Davis等（2020）对5例TCF12突变的西班牙患者进行了重新研究，报道家系1的先证者也患有低促性腺激素性性腺功能减退症（见HH26（619718）和600480.0011）。