白细胞介素 1 受体拮抗剂；IL1RN

IL1RA

HGNC 批准的基因符号：IL1RN

细胞遗传学定位：2q14.1 基因组坐标（GRCh38）：2:113,099,360-113,134,014（来自 NCBI）

▼ 说明

IL1受体拮抗剂（IL1RN）是一种与IL1受体（IL1R1；IL1R1；147810）并抑制IL1-α（IL1A；147760）和IL1-β（IL1B；147720）。因此，这两种细胞因子的生物活性在生理和病理生理免疫和炎症反应中被中和。IL1RN 是第一个被描述的、天然存在的细胞因子或激素样分子，具有特异性受体拮抗剂的功能（Arend，1991）

▼ 克隆与表达

Carter等（1990）克隆了白细胞介素1受体拮抗蛋白的基因，并研究了该基因的表达以及该蛋白的生物学特性，将其称为白细胞介素1受体拮抗蛋白（IRAP）。

▼ 测绘

Steinkasserer 等人（1992）使用一组体细胞啮齿动物/人类细胞杂交表明 IL1RN 基因对应到 2q。利用位于 IL1RN 基因第二个内含子内的长度变异多态性以及 IL1A 基因的多态性，他们将 IL1RN 基因定位到与 IL1A 和 IL1B 相同区域的 2q14-q21。这些发现支持了这样的观点，即早期基因复制事件导致了 IL-1 基因家族的产生。Lennard et al.（1992）通过荧光原位杂交将该基因定位于2q13-q14.1。他们评论说，两种形式的白细胞介素1受体也对应到染色体2的同一区域。使用含有IL1RN基因的YAC作为荧光原位杂交的探针，Patterson等人（1993）将IL1RN指定为IL1RN基因至2q14.2。

Nicklin et al.（2002）确定染色体2上IL1基因簇内从着丝粒到端粒的基因顺序为IL1A-IL1B-IL1F7（IL37；605510）-IL1F9（IL36G; 605542）-IL1F6（IL36A；605509）-IL1F8（IL36B; 605508）-IL1F5（IL36RN; 605507）-IL1F10（615296）-IL1RN。其中，只有 IL1A、IL1B 和 IL36B 向着丝粒转录。

▼ 基因功能

Carter等人（1990）发现IL1RN在体外特异性抑制IL1对T细胞和内皮细胞的生物活性，并且在体内是IL1诱导的皮质酮产生的有效抑制剂。

Arend（1991）综述了IL1受体拮抗剂的特性。

Dinarello and Wolff（1993）综述了3种结构相关的多肽IL1A、IL1B和IL1RA在疾病中的作用。

患有各种感染、免疫和创伤性疾病的患者血液中白介素 1 受体拮抗剂水平升高。术语白细胞介素-1受体拮抗剂是指由同一基因编码但通过2个不同的第一个外显子的选择性剪接产生的2种不同的蛋白质。一种异构体（17 kD）被分泌，而另一种异构体（18 kD）保留在细胞质中。Gabay等人（1997）表明，分泌型同工型而非细胞质型是由肝细胞产生的，并且作为急性期蛋白受到促炎细胞因子的调节。

Maedler等人（2004）观察到，与非糖尿病个体相比，2型糖尿病患者（见125853）的人胰腺β细胞中IL1RN的表达降低。在体外，人胰岛长期暴露于瘦素（164160）会降低β细胞IL1RN的产生，并诱导胰岛制剂中IL1-β的释放，导致β细胞功能受损，半胱天冬酶-3（600636）激活，细胞凋亡。外源添加 IL1RN 可保护培养的人胰岛免受瘦素的有害影响；通过将小干扰RNA（siRNA）引入人胰岛来拮抗IL1RN，导致半胱天冬酶-3激活、DNA断裂和β细胞功能受损。Maedler et al.（2004）得出结论，IL1RN在人类β细胞中表达，并针对瘦素和葡萄糖诱导的胰岛IL1-β提供局部保护。

Waehre等人（2004）在研究他汀类药物对患有和不患有冠状动脉疾病（CAD）个体的IL1A、IL1B和IL1RN水平的影响时发现外周血单核细胞中IL1A和IL1B mRNA水平显着降低他汀类药物治疗 6 个月后，来自 CAD 患者的（PBMC），IL1RN 减少较少。与对照组相比，稳定型和不稳定型心绞痛患者的 IL1A、IL1B 和 IL1RN mRNA 水平升高；在不稳定的患者中观察到特别高水平的 IL1A 和 IL1B，然而，他们没有相应高的 IL1RN 水平，表明这些患者中的净炎症占主导地位。IL1B 诱导 PBMC 释放促动脉粥样硬化细胞因子，而阿托伐他汀部分消除了这种作用。

2 型糖尿病患者的胰岛中 IL1RN 的表达降低。此外，高浓度葡萄糖会诱导人胰腺β细胞产生白介素-1-β（147020），导致胰岛素分泌受损、细胞增殖减少和细胞凋亡。Larsen等人（2007）发现，用阿那白滞素（一种重组人白细胞介素1受体拮抗剂）皮下注射阿那白滞素（anakinra），每天一次，持续13周，可改善血糖和β细胞分泌功能，并减少全身炎症标志物。

▼ 分子遗传学

Tarlow等人（1993）表明IL1RN基因内含子2的多态性是由86bp序列的可变拷贝数引起的。IL1RN 有 5 个等位基因，由 86 bp 序列的 2 到 6 个重复组成。Blakemore et al.（1996）指出4-重复（IL1RN1）和2-重复（IL1RN2）；147679.0001）等位基因最常见，而其他等位基因的组合频率小于 5%。IL1RN2 等位基因被发现与多种慢性炎症性疾病更严重的临床结果相关，包括系统性红斑狼疮（见 152700）（Blakemore et al., 1994）、溃疡性结肠炎（见 266600）（Mansfield et al., 1994）和斑秃（见 104000）（Tarlow et al., 1994）。Blakemore et al.（1996）发现IL1RN2与糖尿病肾病（MVCD4；612628）。

Schrijver等（1999）发现携带IL1RN2等位基因且非IL1B2等位基因携带者的多发性硬化症患者（126200）比携带其他等位基因组合的患者具有更高的进展率。

El-Omar et al.（2000）证明IL1位点的促炎基因型（IL1B -31C；和 IL1RN/IL1RN*2, 147720.0001）会增加幽门螺杆菌感染引起慢性低胃酸反应的可能性，并增加患胃癌的风险（见 613659），这可能是通过改变胃中 IL1-β 水平来实现的。IL1-β 产生的增加有利于引发一系列针对幽门螺杆菌的反应，从而导致胃酸过少、胃体萎缩和胃癌风险增加。

Interleukin-1-β 是骨吸收的有效刺激剂，与高骨转换和骨质疏松症的发病机制有关。IL1RN 是 IL1B 效应的竞争性抑制剂，因此 IL1B 的生物学效应与 IL1B 与 IL1RN 的比率成正比。Langdahl et al.（2000）检查了IL1B编码区的序列变异。除了之前描述的多态性之外，他们没有发现 IL1B 中存在序列变异。骨质疏松患者和正常对照中多态性基因型的分布相似。他们发现骨量或骨转换没有显着差异。另一方面，与年龄匹配的正常对照相比，骨质疏松患者的IL1RN可变数目串联重复序列（VNTR）多态性的特定基因型有所增加。Langdahl et al.（2000）得出结论，IL1RN 中的 86 bp 重复多态性与骨质疏松性骨折风险增加相关。IL1RN 和 IL1B 基因的其他多态性与骨质疏松性骨折或骨量或骨转换的改变无关。

Dewberry et al.（2003）研究了IL1RN2等位基因与内皮细胞（EC）复制能力之间的关系。他们发现基于Ki67（MKI67;）表达的EC累积群体倍增显着减少，并且IL1RN2 ECs增殖显着减少。176741）。IL1RN*2 等位基因与衰老 EC 数量增加相关，但基础细胞凋亡、端粒酶活性和端粒长度与 IL1RN 基因型没有差异。Dewberry et al.（2003）得出的结论是，数据表明 IL1 位点对 EC 增殖和寿命进行遗传控制，并且 IL1RN 的作用与 EC 生长相关。

Strandberg et al.（2006）假设IL1系统的常见多态性与IL1活性相关，也与脂肪量相关。研究了三种不同的多态性（IL1-β +3953 C/T、IL1-β-31 T/C 和 86 bp IL1RN VNTR）与身体脂肪量的关系。+3953 C to T（FT = 0.25）IL1-β基因多态性T变体（CT和TT）携带者的总脂肪量显着降低（P = 0.013），手臂、腿部和躯干脂肪也显着减少，与CC个体相比。具有2个IL1RN VNTR多态性重复的IL1RN*2携带者的总脂肪（P = 0.036）、血清瘦素（164160）、躯干和手臂脂肪以及血清IL1RN和体外IL1RN产生水平增加。IL1-β-31 多态性与脂肪测量值不相关。作者得出的结论是，IL1 系统被证明会影响实验动物的脂肪量，它含有与年轻男性脂肪量相关的基因多态性。

5个家庭的6名新生儿出现无菌性多灶性骨髓炎、骨膜炎和脓疱病（OMPP；Aksentijevich et al.（2009）鉴定出IL1RN基因中2个bp缺失和2个无义突变（分别为147679.0002-147679.0004）的纯合性。杂合子携带者无症状，体外细胞因子未见异常。IL1RN 突变导致不分泌的截短蛋白，从而使细胞对 IL1B 刺激产生过度反应；患者对人重组 IL1RN 阿那白滞素治疗反应迅速。Aksentijevich et al.（2009）还在一名 9.5 岁受影响的波多黎各男孩中鉴定了染色体 2q13 上 175 kb 缺失（147679.0005）的纯合性，该缺失包含 6 个 IL1 相关基因，包括 IL1RN 基因。

▼ 动物模型

缺乏 Il1ra 的小鼠会自发地患上慢性炎症性关节病。Horai等人（2004）发现将Il1ra -/- T细胞转移到T细胞缺陷的裸（nu/nu）小鼠体内会导致自身免疫性关节炎的发生。Il1ra -/- scid/scid 小鼠未能发展出关节炎，这表明 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞的联合缺乏完全抑制了 Il1ra 缺陷小鼠的关节炎发展。对双敲除 Tnf（191160） -/- 和 Il1ra -/- 小鼠的检查表明，TNF 对关节炎的发展至关重要，因为它诱导 OX40（TNFRSF4; 600315）在T细胞上的表达。抗CD40L（300386）或抗OX40L（TNFSF4）治疗；603594）抑制疾病。Horai等（2004）得出结论，CD40（109535）-CD40L和OX40-OX40L相互作用对于关节炎的发生很重要，并提出抑制TNF或OX40功能可能是治疗类风湿性关节炎的有效疗法。

Bajayo等人（2005）利用微型计算机断层扫描发现，缺乏Il1r1的小鼠小梁厚度和数量减少，骨骼生长也减少。在中枢神经系统中过度表达 Il1ra 的转基因小鼠的骨量也较低，这表明中枢 Il1r1 信号传导的沉默会导致骨量的增长和维持进行性受损。两种小鼠模型都表现出骨吸收增加，并且 Il1ra 转基因小鼠也表现出骨形成增加，正如在人类骨质疏松症中观察到的那样。突变小鼠的激素水平与野生型小鼠没有差异。Bajayo et al.（2005）得出结论，除了下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-性腺轴之外，还有其他途径将中枢IL1信号传递给骨骼。

Iizasa et al.（2005）发现，注射热灭活的痤疮丙酸杆菌后，缺乏Il1ra的小鼠门静脉相关淋巴组织的形成受到损害。缺乏Il1ra的小鼠比野生型小鼠表现出更明显的肉芽肿形成，大量树突状细胞（DC）的Ccr7（600242）和Il12p40（IL12B）的表达降低；161561），以及异常的直流成熟。突变小鼠肝内 Th2 细胞因子的产生增强，同时伴有严重的肝细胞损伤。Iizasa et al.（2005）提出，肝细胞源性IL1RA可能控制肝脏内炎症DC的最佳激活和迁移，也可能决定肉芽肿性肝病的局部免疫反应。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 幽门螺杆菌感染后的胃癌易感性

糖尿病的微血管并发症，包括 4 种疾病的易感性

IL1RN、IVS2、86-BP DUP

Tarlow等人（1993）表明IL1RN基因内含子2的多态性是由86bp序列的可变拷贝数引起的。IL1RN 有 5 个等位基因，包含 86 bp 序列的 2 到 6 个重复；2 次重复等位基因指定为“IL1RN*2”。

糖尿病的微血管并发症，易感性，4

Blakemore et al.（1996）分析了128例1型糖尿病（T1D；T1D；222100）和125名2型糖尿病（T2D；125853），并发现IL1RN2与糖尿病肾病（MVCD4, 612628）之间存在显着关联（校正p小于0.0012）。这种关联在两种类型的糖尿病中均显着，但观察到的增加在 T2D 中最高，达到对照水平的两倍。作者指出，IL1RN2 等位基因被发现与几种慢性炎症性疾病中更严重的临床结果相关，因此他们认为 IL1RN*2 可能是疾病炎症并发症严重程度的新遗传标记，而不是疾病标记易感性。

Schrijver等（1999）发现携带IL1RN2等位基因且非IL1B2等位基因携带者的多发性硬化症患者（126200）比携带其他等位基因组合的患者具有更高的进展率。

Lee等（2004）分析了95名韩国2型糖尿病肾病患者和126名2型糖尿病肾功能正常患者的IL1B基因（147720）的IL1RN2多态性和-511C-T多态性。他们发现-511T 等位基因（\'IL1B2\'）和 IL1RN2 等位基因在肾病患者中的出现频率均高于对照组（两者的 p 均小于 0.05）。IL1RN2携带率与肾衰竭风险增加显着相关（优势比为3.19），同时携带IL1RN2和IL1B2的肾衰竭风险最高（优势比为3.90）。Lee等（2004）得出结论，IL1簇基因的IL1B2和IL1RN*2基因型与韩国2型糖尿病患者的糖尿病肾病相关。

幽门螺杆菌感染后胃癌的易感性

IL1RN2 与体外 IL1-β（147720）产生增强相关。为了确定这些多态性对于幽门螺杆菌感染的不同结果是否重要，El-Omar 等人（2000）研究了它们对健康受试者胃生理学的影响。IL1RN2 纯合子患胃酸过少的风险增加，但 IL1RN2 杂合子的风险并未显着增加。IL1RN2纯合子患胃癌的风险也增加（613659）。

关联待确认

Langdahl等（2000）发现IL1RN中的86-bp重复多态性与骨质疏松性骨折风险增加相关。

Strandberg等（2006）发现，在参加哥德堡骨质疏松症和肥胖决定因素（GOOD）研究的1,068名18至20岁瑞典男性中，IL1RN*2多态性携带者和IL1RN VNTR多态性有2个重复。总脂肪（p = 0.036）、血清瘦素（164160）、躯干和手臂脂肪以及IL1RN和离体IL1RN产生的血清水平增加。

.0002 无菌多灶性骨髓炎，伴有骨膜炎和脓疱病

IL1RN、GLU77TER

来自 3 个无亲属关系的荷兰家庭的 3 名儿童在新生儿期发病，患有无菌性多灶性骨髓炎、骨膜炎和脓疱病（OMPP；612852），Aksentijevich et al.（2009）鉴定了IL1RN基因中229G-T颠换的纯合性，导致glu77-to-ter（E77X）取代。未受影响的父母和 1 名未受影响的同胞是该突变的杂合子，而在来自纽约的 364 名白人对照者或 351 名荷兰对照者中未发现这种突变。Aksentijevich 等人（2009）指出，在 3 个不相关的荷兰家庭中存在相同的突变，强烈表明存在创始人效应。对其中 1 名儿童的全血进行定量 PCR 结果显示，与对照组相比，IL1RN mRNA 水平大大降低。患者对人重组 IL1RN 阿那白滞素治疗反应迅速。

.0003 无菌多灶性骨髓炎，伴有骨膜炎和脓疱病

IL1RN、GLN54TER

黎巴嫩近亲家庭的 2 名兄弟在新生儿期发病，患有无菌性多灶性骨髓炎、骨膜炎和脓疱病（OMPP；612852），Aksentijevich et al.（2009）鉴定了IL1RN基因中160C-T转变的纯合性，导致gln54到ter（Q54X）的取代。未受影响的父母是杂合突变，而在 364 名白人对照中未发现这种突变。患者对人重组 IL1RN 阿那白滞素治疗反应迅速。

.0004 无菌多灶性骨髓炎，伴有骨膜炎和脓疱病

IL1RN、2-BP DEL、156CA

一名来自纽芬兰家庭的 13 个月大男性，患有新生儿期无菌性多灶性骨髓炎、骨膜炎和脓疱病（OMPP；Aksentijevich et al.（2009）鉴定了 2-bp del（156delCA）的纯合性，导致移码，随后掺入 24 个异常氨基酸和终止密码子（612852）。对患者全血进行的定量 PCR 显示，与对照组相比，IL1RN mRNA 水平大大降低。未受影响的父母是杂合突变，而在来自纽约的 364 名白人对照中未发现这种突变；然而，在来自纽芬兰的 555 个对照组中发现了 2 个 2 bp 缺失的携带者，这表明存在创始人效应。患者对人重组 IL1RN 阿那白滞素治疗反应迅速。

.0005 无菌多灶性骨髓炎，伴有骨膜炎和脓疱病

IL1RN，175 KB DEL

波多黎各家庭的一名儿童患有新生儿无菌性多灶性骨髓炎、骨膜炎和脓疱病（OMPP；612852），Aksentijevich et al.（2009）鉴定了包含 6 个 IL1 相关基因的 175 kb 缺失的纯合性：IL1RN、IL1F9（605542）、IL1F6（605509）、IL1F8（605508）、IL1F5（605507）和 IL1F10 （615296）。对患者全血进行定量 PCR 显示完全不存在 IL1RN mRNA。他未受影响的父母和妹妹的缺失是杂合的，在 119 个地理匹配的对照组中的 3 个不相关的携带者中也发现了这种缺失，这表明存在创始人效应。患者对人重组 IL1RN 阿那白滞素治疗反应迅速。

在一名 18 个月大的男婴中，新生儿出现脓疱性皮疹、骨质减少、溶骨性病变、呼吸功能不全和血栓形成，Reddy 等人（2009）鉴定出 175-kb 缺失的纯合性。未受影响的父母对于缺失是杂合的。阿那白滞素治疗完全解决了症状和病变。