氯离子细胞内通道 2；CLIC2
XAP121
HGNC 批准的基因符号：CLIC2
细胞遗传学定位：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:155,276,211-155,334,614（来自 NCBI）
▼ 说明
CLIC2 基因编码的蛋白质属于一类可溶性膜结合蛋白，因其家族的第一个成员形成细胞内氯离子通道而得名。CLIC2蛋白在结构上与CLIC1（602872）相似，并且与谷胱甘肽转移酶（GSTO1；GSTO1）的一种形式相似。605482），但没有转移酶活性。CLIC2 通过与心脏利阿诺定受体（RYR2；RYR2；180902）（Board et al., 2004 总结）。
▼ 克隆与表达
作为生成 Xq28 染色体区域转录图谱的一部分，Rogner 等人（1996）对 cDNA 进行了表征，他们将其命名为 XAP121 或 CLIC2。Heiss和Poustka（1997）报道预测的243个氨基酸的CLIC2蛋白与核氯离子通道CLIC1蛋白有60%的同一性。Rogner et al.（1996）利用RT-PCR发现CLIC2在胎儿肝脏和成人骨骼肌中表达。Northern 印迹上未检测到信号。
Board et al.（2004）指出预测的CLIC2蛋白的分子量为27.8 kD。蛋白质序列与 CLIC1 的同一性为 58.8%，与 GSTO1 的同一性为 18.6%。Northern 印迹分析检测到 2 个丰富的 mRNA 种类，分别为 1.45 和 2.37 kb，以及第三种丰度较低的 mRNA 种类，为 0.8 kb。2个较大的mRNA转录本广泛分布于人体组织中，在肺和脾中表达最高，在心脏、肝脏和骨骼肌中表达较少。
Takano等人（2012）利用RT-PCR发现CLIC2基因在所有胎儿组织中表达，包括大脑。
▼ 基因结构
Heiss and Poustka（1997）发现CLIC2基因含有6个外显子。
▼ 测绘
Rogner et al.（1996）在染色体Xq28上鉴定出CLIC2基因。
▼ 基因功能
Board et al.（2004）证明CLIC2是脂质双层和心脏肌浆网囊泡中心脏利阿诺定受体（RYR2）钙释放通道的强抑制剂，表明它通过调节其钙离子稳态来促进细胞内钙稳态。从细胞内部储存释放。
Dulhunty et al.（2005）证明CLIC2通过其主要内源配体ATP和钙减少RYR2通道的激活。当 CLIC2 添加到脂质双层中 RYR2 通道的细胞质侧时，RYR2 活性以可逆、电压无关的方式被抑制。作者得出结论，在生理学上，CLIC2 可能在舒张期和应激期间充当 RYR2 通道的胞质抑制剂。
▼ 分子遗传学
2个兄弟（家族K8015）患有综合征型X染色体连锁智力发育障碍-32（MRXS32; Takano et al.（2012）在CLIC2基因中发现了一个半合子突变（H101Q; 300886）。300138.0001）。这种突变遗传自母亲，她的家庭成员认为她有学习障碍。与野生型相比，突变蛋白具有更高的热稳定性，并导致骨骼RYR1（180901）和心脏RYR2通道处于开放概率状态的增加，这与野生型CLIC2的效果相反。三维预测表明，H101Q 突变影响了与 RYR 通道的结合亲和力，导致与野生型相比更强、更稳定的结合。总体而言，数据表明突变的 CLIC2 会通过保持 RYR 通道处于开放状态来刺激钙的释放，导致心肌中 RYR2 过度活跃，这些细胞中的潜在放电过多。这些患者有严重的智力低下和成人发病的心脏肥大，但没有明显的骨骼肌异常。
▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：
.0001 智力发育障碍，X染色体连锁，综合症32（1个家族）
CLIC2、HIS101GLN
2个兄弟（家系K8015）患有X染色体连锁综合症智力发育障碍-32（MRXS32; Takano et al.（2012）在CLIC2基因中发现了半合子303C-G颠换（300886），导致关节区域高度保守的残基发生his101-to-gln（H101Q）取代。该突变并未在 1059 名正常人身上发现，而是遗传自患有轻度学习障碍的母亲。通过外显子组捕获和深度测序鉴定了该突变。表达突变的 COS-7 和 PC-12 细胞显示出正常的细胞形态和神经突长度，并且突变蛋白存在正常定位，似乎正常折叠。然而，与野生型相比，突变蛋白具有更高的热稳定性。在脂质双层中，突变的H101Q蛋白导致骨骼RYR1（180901）和心脏RYR2（180902）通道处于开放概率状态的增加，这是野生型CLIC2的作用的逆转。三维预测表明，H101Q 突变影响了与 RYR 通道的结合亲和力，导致与野生型相比更强、更稳定的结合。作者指出，Witham 等人（2011）的折叠自由能计算预测 H101Q 突变体比野生型更稳定。总体而言，数据表明突变的 CLIC2 会通过保持 RYR 通道处于开放状态来刺激钙的释放，导致心肌中 RYR2 过度活跃，这些细胞中的潜在放电过多。还有一些证据表明，该突变可能会损害 CLIC2 插入膜以形成功能性离子通道的能力。
