BH3-相互作用域死亡激动剂; BID
HGNC 批准基因符号：BID
细胞遗传学定位：22q11.21 基因组坐标（GRCh38）：22:17,734,138-17,774,665（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
BCL2蛋白家族由两种拮抗剂组成（例如BCL2；151430）和激动剂（例如BAX；600040和比克；600516）通过二聚化调节细胞凋亡和竞争。BCL2 的 BH1 和 BH2 结构域需要与 BAX 异二聚化并抑制细胞死亡。相反，BAX 的 BH3 结构域需要与 BCL2 异二聚化并促进细胞死亡。Wang等人（1996）发现了一个被他们命名为BID（BH3 Interacting domain Death agonist）的基因，该基因编码一种新型死亡激动剂，可以与激动剂（BAX）或拮抗剂（BCL2）异二聚化。BID 仅具有 BH3 结构域，缺乏 C 端信号锚定片段，并且存在于胞质和膜位置。BID 与 BCL2 家族的唯一同源性是保守的 BH3 结构域。BID 对抗 BCL2 的保护作用。BID 的表达会诱导 ICE 样蛋白酶，这些蛋白酶被认为是 BCL2 的下游，在细胞凋亡中被激活，并且是细胞死亡各方面所必需的。Wang等人（1996）指出，这种仅BH3分子的发现支持了BH3作为死亡结构域的鉴定，并支持BID代表膜结合受体BAX的死亡配体的模型。
▼ 基因功能
Luo等（1998）报道了一种胞质蛋白的纯化，该蛋白可响应半胱天冬酶-8（CASP8；601763），由FAS（134637）和TNF（191160）等细胞表面死亡受体激活的顶端半胱天冬酶。肽质量指纹识别该蛋白质为 BID。CASP8 裂解 BID，COOH 末端部分易位至线粒体，触发细胞色素 c 释放。细胞提取物中 BID 的免疫耗竭消除了细胞色素 c 释放活性。BID 的细胞色素 c 释放活性被 BCL2 拮抗。BH3 结构域的突变降低了其细胞色素 c 释放活性。因此，BID 将细胞凋亡信号从细胞表面传递到线粒体。
Li等（1998）报道BID是Fas凋亡信号通路中CASP8的特异性近端底物。虽然全长 BID 位于细胞质中，但截短的 BID 易位至线粒体，从而将细胞凋亡信号从细胞质膜转导至线粒体。截短的 BID 首先诱导线粒体在细胞核周围聚集，并释放不依赖半胱天冬酶活性的细胞色素 c，然后诱导线粒体膜电位丧失、细胞收缩和核凝结，以半胱天冬酶依赖性的方式进行。时尚。Li等（1998）的研究结果表明BID是CASP8诱导的线粒体损伤的介体。
Zha et al.（2000）发现，当 CASP8 切割导致 60 位甘氨酸残基暴露时，BID 发生后转录（而不是经典的共易位）N-肉豆蔻酰化。N-肉豆蔻酰化能够靶向 p7 和肉豆蔻酰化 p15 的复合物BID 片段与带有线粒体脂质成分的人工膜以及完整线粒体。Zha et al.（2000）发现这种蛋白水解后的N-肉豆蔻酰化作用作为一个激活开关，增强了BID诱导的细胞色素c的释放和细胞死亡。
半胱天冬酶激活形式的 BID（tBID）触发多结构域保守促凋亡家族成员 BAK 或 BAX 的同源寡聚化，导致线粒体释放细胞色素 c。Wei等（2001）发现同时缺乏BAK和BAX的细胞，但不是仅缺乏其中一种成分的细胞，能够完全抵抗tBID诱导的细胞色素c释放和细胞凋亡。此外，双缺陷细胞对通过破坏线粒体功能起作用的多种凋亡刺激具有抵抗力：十字孢菌素、紫外线辐射、生长因子剥夺、依托泊苷以及内质网应激刺激毒胡萝卜素和衣霉素。因此，Wei 等人（2001）得出结论，“多结构域”促凋亡成员 BAK 或 BAX 的激活似乎是线粒体功能障碍的重要途径，而线粒体功能障碍是细胞响应不同刺激而死亡所需的。
Sax et al.（2002）提出的证据表明，BID 是 p53（191170）上调靶标的子集之一，其诱导和后续加工介导 p53 诱导的细胞凋亡。
BCL2家族调控细胞凋亡的一个核心问题是，其BH3-only成员是否通过直接结合细胞必需的死亡介质BAX（600040）和BAK（600516）来启动细胞凋亡，或者是否可以通过与细胞死亡介质BAX（600040）和BAK（600516）间接结合来启动细胞凋亡？促进生存的 BCL2 样亲属。与直接激活模型相反，Willis 等人（2007）表明，BAX 和 BAK 可以介导细胞凋亡，而与假定的 BH3-only 激活剂没有明显的关联（BIM, 603827; 出价; 和 PUMA，605854），即使在没有 BIM 或 BID 且减少了 PUMA 的单元中也是如此。Willis et al.（2007）得出结论，BH3-only 蛋白至少主要通过与多个保护 BAX 和 BAK 的促存活亲属结合来诱导细胞凋亡。
Yeretssian等人（2011）利用全基因组RNA干扰技术鉴定了调节肠上皮细胞NOD1（605980）炎症反应的候选基因。他们的结果揭示了先天免疫和细胞凋亡之间存在显着的串扰，并确定 BID 是炎症反应的关键组成部分。耗尽 BID 的结肠细胞或来自 Bid-null 小鼠的巨噬细胞在响应 NOD 激活的细胞因子产生方面明显有缺陷。此外，Bid-null 小鼠对局部或全身暴露于 NOD 激动剂或其对实验性结肠炎的保护作用没有反应。从机制上讲，BID 与 NOD1、NOD2（605956）和 I-kappa-B 激酶复合物（见 600664）相互作用，影响 NF-kappa-B（见 164011）和细胞外信号调节激酶（ERK；见601795）信令。Yeretssian等人（2011）得出的结论是，他们的结果定义了BID在炎症和免疫中孤立于其凋亡功能的新作用，进一步证明了凋亡和免疫机制之间的进化保守性。
Nachbur et al.（2012）使用与 Yeretssian et al.（2012）相同品系的 Bid-null 小鼠，发现这些小鼠对 NOD 配体的反应与野生型小鼠相似，并且 NFK-β 或 ERK 激活细胞因子分泌的水平BID 缺失的骨髓源性巨噬细胞（BMDM）与野生型反应无法区分。Nachbur et al.（2012）因此提出应重新评估BID在炎症和先天免疫中的非凋亡作用。为了了解他们的结果与 Yeretssian 等人（2012）的结果之间的差异，Nachbur 等人（2012）从野生型、Bid-null 和 Ripk2-null 小鼠中生成 BMDM，并在体外激活这些细胞中的 NOD 信号传导 2单独的方法。无论使用何种方法，Nachbur 等人（2012）在 Bid-null 和野生型 BMDM 中观察到 IL6（147620）分泌水平相当，而 Ripk2-null 细胞对任何处理均无反应。Nachbur 等人（2012）使用 4 种不同的 NOD 激活方案评估了 NFK-β 和 ERK 信号传导的激活，并且无论采用哪种方法，都检测到 Bid 缺陷的 BMDM 中 NFK-β 激活和 ERK 磷酸化的正常水平。他们得出结论，BID 对于 NOD 信号传导不是必需的。Yeretssian 等人（2012）回答说，根据 Nachbur 等人（2012）提出的不同数据很难得出任何结论，并且尽管 NOD 信号传导需要 BID 的程度可能随细胞环境和细胞环境的不同而变化。环境和疾病条件下，他们关于 BID 有助于 NOD 介导的反应的结论是可重复的，并且已被孤立重复。
▼ 生化特征
Chou et al.（1999）和McDonnell et al.（1999）利用核磁共振波谱法确定了BID的溶液结构。
▼ 测绘
Wang等（1998）通过荧光原位杂交将人类BID基因定位到22q11。通过种间回交分析，他们将小鼠Bid基因定位到染色体6的Atp6e基因附近。
Footz等人（1998）通过研究人类/仓鼠杂交细胞系的基因组DNA，报道了BID基因与人类染色体22的映射，该细胞系含有染色体22作为唯一的人类成分。该基因被发现位于22q11.2的片段内，该片段在猫眼综合症中重复（CES；115470）。之前只有 1 个基因 ATP6E（108746）被定位到这个重复区域。剂量分析表明，BID 位于 CES 区域的远端，对于大多数与该综合征相关的畸形至关重要。Bid和邻近基因Atp6e被发现定位于小鼠染色体6，而与迪乔治综合征关键区（188400）同源的区域已知定位于小鼠染色体16。
▼ 动物模型
Yin等人（1999）通过同源重组产生了Bid缺陷小鼠。Bid -/- 小鼠以预期的频率出生，并且没有发育异常。当Bid -/- 小鼠注射Fas抗体时，几乎全部存活，而野生型小鼠则死于肝细胞凋亡和出血性坏死。大约一半的 Bid -/- 小鼠没有明显的肝损伤，也没有表现出效应子半胱天冬酶 3（600636）和 7（601761）激活的证据，尽管启动子半胱天冬酶-8 已激活。已被激活。其他Bid缺陷小鼠仅存活，但仅受到中度损伤：3个半胱天冬酶（3、7、8）全部被激活，但细胞核完整，没有线粒体细胞色素c释放。Yin等人（1999）还研究了Bid缺陷对用抗Fas抗体或TNF-α处理的培养细胞的影响。在这些Bid -/- 细胞中，线粒体功能障碍延迟，细胞色素c不释放，效应器半胱天冬酶活性降低，凋亡底物的裂解发生改变。这种功能丧失模型表明，Bid 是体内死亡受体激动剂信号传导的关键底物，死亡受体激动剂介导线粒体放大环，而线粒体放大环对于选定细胞的凋亡至关重要。
Budinger et al.（2006）观察到，尽管炎症、肺损伤和支气管肺泡灌洗液中的活性 TGFB1（190180）水平相似，但 Bid-null 小鼠气管内博莱霉素引起的肺纤维化明显低于野生型小鼠。博来霉素在体外诱导从野生型和 Bid-null 小鼠分离的肺泡上皮细胞中相似水平的细胞死亡；然而，来自 Bid-null 小鼠的肺泡上皮细胞对 TGFB1 诱导的细胞死亡具有抵抗力。Budinger et al.（2006）得出结论，BCL2家族成员是TGFB1激活下游肺纤维化发展的关键调节因子。
通过培育新的 Bid -/- 小鼠并测试其他 Bid -/- 小鼠品系，Kaufmann 等人（2007）排除了 BID 在 DNA 损伤或复制应激诱导的细胞凋亡或细胞周期停滞中的作用。
Ren等人（2010）提供的体内证据证明了BID、BIM（603827）和PUMA（605854）蛋白在激活BAX（600040）和BAK（600516）中的重要作用。Bid、Bim 和 Puma 三重基因敲除小鼠表现出与 Bax 和 Bak 缺陷相关的相同发育缺陷，包括持久的指间网和阴道闭锁。Bid、Bim 和 Puma 的基因缺失阻止了 Bax 和 Bak 的同源寡聚化，从而阻止了细胞色素 c（123970）介导的半胱天冬酶的激活，以响应神经元和 T 淋巴细胞中的多种死亡信号，尽管存在其他仅含 BH3 的分子。因此，Ren 等人（2010）得出结论，许多形式的细胞凋亡需要 BID、BIM 或 PUMA 蛋白家族成员直接激活线粒体处的 BAX 和 BAK。
