钾通道，电压门控，KQT 类亚族，成员 4；KCNQ4
钾通道，电压门控，Q 子族，成员 4
HGNC 批准的基因符号：KCNQ4
细胞遗传学定位：1p34.2 基因组坐标（GRCh38）：1:40,783,787-40,840,452（来自 NCBI）
▼ 说明
钾通道调节电信号传导和生物体液的离子组成。KCNQ4是电压门控钾通道基因家族的成员，形成同源四聚体结构（Kubisch et al., 1999）。
▼ 克隆与表达
Kubisch等人（1999）克隆了KCNQ4 cDNA，其编码推导的695个氨基酸的多肽，预测质量为77 kD。其与KCNQ1（607542）、KCNQ2（602235）和KCNQ3（602232）的总体氨基酸同源性分别为38%、44%和37%。KCNQ4有6个预测的跨膜结构域和跨膜结构域S5和S6之间的P环。在钾通道（相同或同源子单元的四聚体）中，4 个高度保守的 P 环结合形成离子选择性孔。与其他 KCNQ 通道一样，KCNQ4 具有一个长期预测的细胞质 C 末端，约占蛋白质的一半。KCNQ4在耳蜗中表达；感觉外毛细胞强烈表达 KCNQ4，而内毛细胞则呈阴性。
▼ 基因结构
Kubisch et al.（1999）确定了KCNQ4基因的基因组结构。
▼ 测绘
Kubisch et al.（1999）通过FISH将该基因定位到1p34。利用该区域的 YAC 重叠群，他们改进了包含常染色体显性遗传非综合征性耳聋 2 型（DFNA2；600101）轨迹。
▼ 基因功能
在小鼠耳蜗中，Kcnq4 转录物仅存在于外毛细胞中。Kharkovets et al.（2000）使用特异性抗体表明Kcnq4位于这些感觉细胞的基底膜上。在前庭器官中，Kcnq4 仅限于 I 型毛细胞和包裹这些感觉细胞的传入花萼神经末梢。Kcnq4 也在中枢听觉通路的许多（但不是全部）核的神经元中表达，并且在大多数其他大脑区域中不存在。例如，它存在于耳蜗核、外侧丘系核和下丘中。Kharkovets et al.（2000）指出，这是第一个被证明在感觉通路中特异性表达的离子通道。此外，该基因在听觉系统中的表达模式提出了 DFNA2 听力损失的核心成分的可能性。了解 DFNA2 离子通道突变体的药理学修饰可能有助于开发针对感觉方式甚至感知质量具有选择性的新疗法（Trussell，2000）。
通过记录注射cRNA的非洲爪蟾卵母细胞中产生的通道电流，Zhang等人（2003）发现磷脂酰肌醇（4,5）-二磷酸激活了所分析的KCNQ通道家族的所有成员，包括KCNQ4。
▼ 生化特征
Kv7 通道具有独特的组装偏好，由其细胞质 C 端组装结构域或 A 结构域尾部控制。Howard et al.（2007）以2.07埃的分辨率测定了Kv7.4的C端A域尾部（残基610至640）的晶体结构。A域尾部的整体结构是紧密扭曲的左手4股盘绕线圈。最后 3 个 C 末端残基形成广泛的碱基并参与与晶格中邻近分子的晶体接触。A 结构域尾部复合物的表面主要是极性的，并且具有 2 个不同的侧链盐桥和氢键网络。这两个网络通过螺旋界面进行螺旋间接触。对水溶液中 Kv7.4 A 结构域尾部的分析表明，其螺旋含量估计为 66%，并以四聚体形式存在，反映了 KCNQ 电压门控钾通道的晶体结构和预期化学计量。序列比较显示所有 5 个 Kv7 亚型的 A 结构域尾部中卷曲螺旋基序的保守性。
▼ 分子遗传学
Kubisch et al.（1999）在常染色体显性耳聋家族（DFNA2A；DFNA2A；600101）。该突变消除了野生型 KCNQ4 的钾电流，并对其产生了强烈的显性负效应。Kubisch et al.（1999）得出结论，KCNQ4相关的听力损失是外毛细胞固有的。作者还发现 KCNQ4 与 KCNQ3 形成异聚通道。
Coucke等（1999）分析了5个先前报道的DFNA2A家族的KCNQ4基因，其中3个来自荷兰和比利时（Van Camp等，1997），2个来自印度尼西亚和美国（Coucke等，1994）。他们发现错义突变改变了 3 个家族中的保守氨基酸，并在第四个家族中发现了失活缺失。印度尼西亚起源的 DFNA2A 家族中未发现 KCNQ4 突变。Van Hauwe et al.（1999）分析了这5个家族的GJB3基因，没有发现任何突变。Coucke et al.（1999）得出的结论是，至少有 2 个甚至可能 3 个导致听力损伤的基因在 1p34 上紧密相连，并表明 KCNQ4 突变可能是常染色体显性听力损失的一个相对常见的原因。
Talebizadeh等人（1999）描述了一个5代美国家庭中所有非综合征性显性进行性听力损失病例中KCNQ4基因的leu281到ser错义突变（603537.0006）。他们还测试了来自 20 个显性非综合征性听力损失家庭的先证者和来自 60 个隐性非综合征性听力损失家庭的先证者的 KCNQ4 突变；这些患者均未表现出 KCNQ4 截短突变。
Van Hauwe 等人（2000）在另一个患有 DFNA2A 的荷兰家族的受影响成员中发现了 KCNQ4 基因中的 leu274-to-his（603537.0007）突变。对所有已知 KCNQ4 突变位置的检查显示，该基因的孔区域存在突变聚集，该区域负责通道的离子选择性。
Mencia et al.（2008）在一个分离出常染色体显性听力损失的西班牙第四代家族的受影响成员中，鉴定出一个突变的杂合性（G296S；603537.0009）在KCNQ4基因中。表达和功能研究表明，通过运输缺陷对野生型通道活性产生强烈的显性负效应。
Kim等人（2011）在电生理学研究中发现，转染KCNQ4突变体的中国仓鼠卵巢细胞影响孔区（L274H, 603537.0007；W276S，603537.0002；L281S，603537.0006；G285C，603537.0004；与野生型蛋白转染的细胞相比，G296S，603537.0009）没有可测量的外向电流。当与野生型共表达时，突变型 W276S 蛋白导致电流密度降低，与显性失活效应一致，尽管通道的门控特性没有改变。电流抑制随着野生型：突变体比率的降低而增加，与通道的四聚体结构一致。大多数突变体还缩短了失活动力学。对C末端G321S突变体（603537.0003）的类似研究显示出与孔道中相似的效果。免疫组织化学研究表明，当单独表达时，没有任何孔突变蛋白定位于质膜，这表明内质网中存在运输缺陷和滞留。然而，与野生型蛋白的共表达导致一些膜表达。这些发现表明功能通道缺陷与致病性 KCNQ4 突变相关，但也表明与野生型蛋白的相互作用导致不同的影响。最后，Kim等人（2011）的结果表明，在台湾耳聋患者中发现的F182L变异体（Su等人，2007）具有正常的细胞表面表达和功能特征，表明它不具有致病性。
▼ 等位基因变异体（9个精选例子）：
.0001 耳聋，常染色体显性遗传 2A
KCNQ4、GLY285SER
常染色体显性耳聋家系（DFNA2A；600101），Kubisch et al.（1999）鉴定出杂合状态下的gly285-to-ser（GGC-to-AGC）突变。这种突变与谱系中所有受影响的成员分离，并且在 150 个对照白种人染色体中未发现。
Kim et al.（2011）称这种突变是由外显子 6 中的 853G-A 转变引起的，导致蛋白质孔区域发生 G285S 取代。
.0002 耳聋，常染色体显性遗传 2A
KCNQ4、TRP276SER
荷兰一个常染色体显性遗传性耳聋家庭（DFNA2A；600101），Coucke et al.（1999）在KCNQ4基因的外显子5中发现了一个827G-C颠换，导致该蛋白的孔区域发生trp276到ser（W276S）的突变。
Akita等人（2001）在一个连续4代耳聋的日本家庭中发现了这种突变。
Van Camp 等人（2002）描述了另外 2 个来自欧洲和日本的带有 W276S 突变的家族。他们使用紧密连锁的微卫星标记和基因内 SNPS 比较了 3 个 W276S 携带家族的疾病相关单倍型。Van Camp 等人（2002）发现了单倍型之间的差异，排除了家族的单一创始人突变。因此，W276S突变已孤立发生3次，很可能代表KCNQ4基因突变的热点。
.0003 耳聋，常染色体显性遗传 2A
KCNQ4、GLY321SER
荷兰一个常染色体显性遗传性耳聋家庭（DFNA2A；Coucke et al.（1999）在KCNQ4基因的第7号外显子（600101）中发现了一个961G-A转换，预计该转换会在蛋白质的S6跨膜结构域中产生gly321到ser（G321S）的变化。
.0004 耳聋，常染色体显性遗传 2A
KCNQ4、GLY285CYS
美国一个常染色体显性遗传性耳聋家庭（DFNA2A；600101），Coucke et al.（1999）在KCNQ4基因的外显子6中发现了853G-T颠换，导致gly285到cys（G285C）的取代。相同的密码子参与了gly285到ser的突变（G285S；603537.0001）由Kubisch等人（1999）在一个法国家庭中发现。
.0005 耳聋，常染色体显性遗传 2A
KCNQ4，13-BP DEL，NT211
比利时常染色体显性遗传性耳聋家族（DFNA2A；600101），Coucke et al.（1999）发现KCNQ4 cDNA序列的211和224位核苷酸之间有13 bp的缺失。这种缺失导致了 gly70 之后的移码，随后是 63 个新氨基酸和氨基酸位置 134 处的过早终止密码子。预计该突变会产生在第一个跨膜区域之前被截短的 KCNQ4 蛋白。
.0006 耳聋，常染色体显性遗传 2A
KCNQ4、LEU281SER
在奥地利血统的一个 5 代美国家庭中，其中 51 名成员患有与 1p34 上的 DFNA2A（600101）位点相关的非综合征性显性进行性听力损失，Talebizadeh 等人（1999）在 KCNQ4 基因中发现了 824T-C 转换，导致leu281-to-ser（L281S）替换。突变发生在蛋白质的孔区域（Kim et al., 2011）。
.0007 耳聋，常染色体显性遗传 2A
KCNQ4、LEU274HIS
Van Hauwe et al.（2000）在荷兰常染色体显性遗传性耳聋（DFNA2A；DFNA2A；600101）。突变发生在蛋白质的孔区域（Kim et al., 2011）。
.0008 耳聋，常染色体显性遗传 2A
KCNQ4，1-BP DEL，211C
患有常染色体显性遗传性耳聋的日本家庭成员（DFNA2A；600101），Kamada et al.（2006）在KCNQ4基因的外显子1中发现了一个杂合的1-bp缺失（211delC），导致蛋白被截短，没有跨膜结构域。受影响的个体患有迟发性（8至50年）纯高频听力损失，与之前报道的KCNQ4基因错义突变患者相比，其严重程度较轻。Kamada et al.（2006）假设了不同的致病机制来解释表型差异：缺失突变的单倍体不足和错义突变的显性失活效应。
.0009 耳聋，常染色体显性遗传 2A
KCNQ4、GLY296SER
患有常染色体显性遗传性耳聋的西班牙第 4 代家庭的受影响成员（DFNA2A；600101），Mencia et al.（2008）鉴定了 KCNQ4 基因外显子 6 中 886G-A 转换的杂合性，导致在一段 5 个氨基酸的高度保守残基处发生 gly296 到 Ser（G296S）的取代连接孔区域中的 P 环结构域和 S6 片段。在 100 名无血缘关系但听力正常的西班牙人中未发现这种突变。在非洲爪蟾卵母细胞和转染的 NIH-3T3 细胞中的表达和功能研究表明，G296S 突变体通过引起 KCNQ4 通道向细胞表面膜运输的缺陷，对野生型通道活性产生强烈的显性负效应。
