B9 域包含蛋白 2；B9D2
STUMPY, 小鼠, 同源
MKS1 相关蛋白 2；MKSR2
参与纤毛稳定性 1; ICIS1
HGNC 批准的基因符号：B9D2
细胞遗传学定位：19q13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:41,354,417-41,364,149（来自 NCBI）
▼ 说明
B9D2 属于一个蛋白质小家族，该蛋白质家族还包括 B9D1（614144）和 MKS1（609883），所有 3 个含有 B9 结构域的蛋白质都与哺乳动物细胞中的基体和初级纤毛相关（Bialas et al., 2009）。这些蛋白质定位于在纤毛内发挥功能的过渡区复合体（Dowdle et al., 2011）。
▼ 克隆与表达
Ponsard等人（2007）使用RACE-PCR从人鼻上皮细胞cDNA中克隆了B9D2，他们将其称为ICIS1。预测的175个氨基酸的蛋白含有一个C2结构域，与EPPB9（B9D1）具有显着的相似性。Northern 印迹分析显示，主要 1.0-kb 转录本和次要 2.5-kb 转录本在人体组织中普遍表达。ICIS1 直向同源物存在于含有纤毛或鞭毛的物种中，但不存在于非纤毛物种中，例如拟南芥。
Town et al.（2008）克隆了小鼠B9d2，他们称之为stumpy。推导的 175 个氨基酸蛋白包含 N 端 B9/C2 钙/脂质结合区。小鼠组织的 RT-PCR 检测到广泛的残端表达，在胸腺和骨骼肌中表达水平最高。原位杂交显示出生后早期小鼠大脑中的短表达。
Bialas et al.（2009）通过寻找编码含有B9结构域的蛋白质的基因，鉴定出了B9D2。推导的蛋白质仅由大约 115 个氨基酸的 B9 结构域组成。表位或荧光标记的 B9D1、B9D2 和 MKS1 定位于转染的纤毛 IMCD3 细胞的纤毛轴丝和基体以及非纤毛 IMCD3 细胞的中心体。在线虫中，mks1、mksr1 和 mksr2 基因表达于感觉纤毛基部的过渡区，仅对应于哺乳动物的基体。数据库分析揭示了 B9D1、B9D2 和 MKS1 的直向同源物存在于绝大多数纤毛物种中，但在非纤毛生物中则不然。3 个含有 B9 结构域的蛋白质似乎在进化上很古老，并且导致 3 个蛋白质进化枝的重复发生在物种形成之前。
▼ 基因结构
Ponsard et al.（2007）确定B9D2基因含有4个外显子，第一个是非编码外显子。
▼ 测绘
Ponsard et al.（2007）通过基因组序列分析，确定人、老鼠和大鼠的B9D2基因位于TGFB1基因（190180）的启动子区域内。
Hartz（2008）根据B9D2序列（GenBank BC004157）与基因组序列（build 36.1）的比对，将B9D2基因定位到染色体19q13.2。
Bialas et al.（2009）指出B9D2基因定位于染色体19q13.2。
Town et al.（2008）将小鼠 B9d2 基因对应到染色体 7。
▼ 基因功能
Ponsard et al.（2007）利用Northern blot分析表明，人类ICIS1在粘液纤毛分化过程中存在差异表达，其表达与纤毛细胞的比例相关。草履虫中的敲低分析表明 Icis1 直向同源物与纤毛稳定性或形成有关。
Town et al.（2008）发现毛发粗端与睫状体基体共定位，与γ-微管蛋白发生物理相互作用（参见TUBG1；191135），并且在转染的 HeLa 细胞和犬肾细胞中沿着纤毛轴丝存在，表明短节在纤毛轴丝延伸中发挥作用。
Williams等（2011）表明保守蛋白Mks1（609883）、Mksr1（B9D1）、Mksr2（B9D2）、Tmem67（609884）、Rpgrip1l（610937）、Cc2d2a（612013）、Nphp1（607100）和Nphp4（ 607215），在线虫纤毛发生的早期阶段发挥作用。这 8 种蛋白质定位于睫状体过渡区，并在基体和过渡区膜之间建立附着。他们还提供了一个对接位点，限制囊泡与含有纤毛蛋白的囊泡融合。
Bialas et al.（2009）发现，与对照培养物相比，通过 RNA 干扰破坏 IMCD3 细胞中的 Mksr1 或 Mksr2 基因会减少纤毛细胞的数量。
▼ 分子遗传学
梅克尔综合症10
2个胎儿患有梅克尔综合征10（MKS10; Dowdle et al.（2011）鉴定出B9D2基因的纯合突变（S101R；614175）。611951.0001）。先证者来自一个由 96 名无关 MKS 患者组成的更大队列。免疫沉淀研究表明，突变的 S101R 蛋白无法与 MKS1 相互作用，尽管它保留了与 B9D1 相互作用的能力。结果表明，B9 蛋白复合物协同支持哺乳动物纤毛发生和纤毛蛋白定位。该复合体任何成员的破坏都可能导致梅克尔综合征。
Radhakrishnan等人（2019）在患有Meckel综合征的印度胎儿中鉴定出B9D2基因（H5Q；H5Q；611951.0005），该病毒在家族中与疾病隔离，在 gnomAD 数据库中未找到。
朱伯特综合症 34
2 名无关的 Joubert 综合征患者（JBTS34；参见614175），Bachmann-Gagescu et al.（2015）鉴定了B9D2基因的纯合或复合杂合突变（611951.0002-611951.0004）。这些突变是通过分子倒置探针靶向捕获和下一代测序对来自 363 个家庭的 428 名受影响个体的 27 个候选基因进行测序来鉴定的。没有对变体进行功能研究。
▼ 动物模型
Town等人（2008）发现小鼠大脑和肾脏残端的条件性缺失分别导致围产期脑积水（见236600）和严重的多囊肾病（见173900）。短截突变脑和肾细胞中的纤毛缺失或明显变形，导致脑脊液流动缺陷。Stumpy突变小鼠缺失了stumpy的外显子4和邻近基因Tgfb1（190180）的外显子1，导致框内嵌合的stumpy/Tgfb1 mRNA表达。然而，Town et al.（2008）证明，短肢缺陷而非Tgfb1破坏导致了短肢突变小鼠的表型。他们得出的结论是，短节对于纤毛发生至关重要，并表明它可能参与人类先天性脑积水和多囊肾病的发病机制。
Bialas et al.（2009）破坏了线虫mks1、mksr1和mksr2的B9结构域。与小鼠细胞中发现的缺陷相反，表达单、双或三重 mks/mksr 突变体的线虫在纤毛结构、鞭毛内运输、化学感觉、渗透感觉或脂质积累方面没有表现出明显的缺陷。然而，一种含有 B9 结构域的蛋白质的破坏会导致其他蛋白质的错误定位，并且所有可能的双 mks/mksr 突变体组合都会改变胰岛素信号传导，从而延长寿命。mks1/mksr1/mksr2 三重突变体没有表现出长寿表型。
Dowdle等人（2011）发现斑马鱼中B9d2的吗啡啉抑制导致剂量依赖性纤毛表型，包括体轴缩短、体节中侧拉长和脊索缺陷。这些缺陷可以通过野生型人类 B9D2 mRNA 的表达来弥补。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 梅克尔综合症，10 型
B9D2、SER101ARG
2个胎儿患有梅克尔综合征10型（MKS10；Dowdle等人（2011）出生于苏里南的一个具有印度-巴基斯坦背景的近亲家庭，Dowdle等人（614175）在B9D2基因中发现了纯合的301A-C颠换，导致了ser101到arg（S101R）的替换B9 结构域内高度保守的残基。在 688 个对照染色体中未检测到该突变。斑马鱼基因敲除研究表明，野生型人类 B9D2 可以挽救剂量依赖性纤毛缺陷，而 S101R 突变体则不能，这与它是功能丧失等位基因一致。突变等位基因正确定位于基体，但免疫沉淀研究表明突变S101R蛋白未能与MKS1（609883）相互作用，尽管它保留了与B9D1（614144）相互作用的能力。结果表明，B9 蛋白复合物协同支持哺乳动物纤毛发生和纤毛蛋白定位。该复合体任何成员的破坏都可能导致梅克尔综合征。Dowdle等（2011）报道胎儿存在枕叶膨出、手足轴后多指畸形、肾囊肿、肝导管板畸形等；1 胎儿患有无脑畸形。
.0002 朱伯特综合症 34
B9D2、LEU36PRO
Joubert综合征患者（UW309-3）（JBTS34；参见 614175），Bachmann-Gagescu 等人（2015）鉴定了 B9D2 基因中 leu36-to-pro（L36P）取代的纯合性。该突变是通过分子倒置探针靶向捕获和下一代测序对来自 363 个家庭的 428 名受影响个体的 27 个候选基因进行测序来鉴定的。没有对该变体进行功能研究。
.0003 朱伯特综合症 34
B9D2、GLY155SER
Joubert综合征患者（UW284-3）（JBTS34；Bachmann-Gagescu et al.（2015）鉴定了B9D2基因中的复合杂合突变：从母亲遗传的gly155-to-ser（G155S）和pro74-to-ser（P74S；见614175）。611951.0004）继承自父亲。该突变是通过分子倒置探针靶向捕获和下一代测序对来自 363 个家庭的 428 名受影响个体的 27 个候选基因进行测序来鉴定的。没有对该变体进行功能研究。
.0004 朱伯特综合症 34
B9D2、PRO74SER
讨论在 Joubert 综合征（JBST34；JBST34；参见 614175），作者：Bachmann-Gagescu 等人（2015），参见 611951.0003。
.0005 梅克尔综合症，10 型
B9D2，HIS5GLN
患有梅克尔综合征的印度胎儿（MKS10；614175），Radhakrishnan et al.（2019）鉴定了B9D2基因外显子2中c.15C-A颠换（c.15C-A, NM_030578.3）的纯合性，导致his5-to-gln（H5Q）在功能域内高度保守的残基处进行取代。父母的突变是杂合的，在gnomAD数据库中没有发现这种突变。
