莱伯先天性黑蒙 3; LCA3

色素性视网膜炎 94，发病年龄不同，包括在内；RP94，包含

Leber 先天性黑蒙-3（LCA3）和一种不同发病年龄的色素性视网膜炎（RP94）是由 SPATA7 基因（609868）的纯合或复合杂合突变引起的染色体 14q31。

▼ 说明

常染色体隐性遗传性儿童期发病的严重视网膜营养不良是一组同时影响视杆细胞和视锥细胞光感受器的异质性疾病。最严重的病例被称为莱伯先天性黑蒙，而侵袭性较小的形式通常被认为是色素性视网膜炎（Gu et al., 1997）。SPATA7相关视网膜病变的发病年龄不同，从婴儿期到成年期不等，而且表型也存在差异，包括家族内差异（Wang et al., 2009；阿维拉-费尔南德斯等人，2011；费尔德豪斯等人，2018；Sengillo 等人，2018）。

Mackay等（2011）得出结论，SPATA7视网膜病变是一种婴儿期发病的严重视杆细胞营养不良，早期广泛的周边视网膜萎缩，但有不同程度的中心凹受累。

Leber先天性黑蒙的一般表型描述和遗传异质性讨论，参见LCA1（204000）；对于色素性视网膜炎，请参见 268000。

Kannabiran（2020）回顾了已报道的 SPATA7 突变及其相关表型。作者指出，基因型和表型之间没有明确的相关性，并且在具有相同突变的患者中观察到表型异质性。SPATA7 突变患者也经常出现临床变异，一些表型类似于视杆细胞营养不良或无脉络膜血症。

▼ 临床特征

Stockton等（1998）报道了沙特阿拉伯的一个大型近亲亲属（KKESH-019）分离出Leber先天性黑蒙。除了视力不佳（通常低于 5/200）外，受影响的个体还表现出中度面中部发育不全，伴有眼球内陷，早年出现复杂的垂直、水平和旋转性眼球震颤，中度远视屈光不正伴有散光，以及各种内斜视和屈光不正的表现。外斜视。至少有 4 人在出生后的头 2 年进行了医院视网膜电图（ERG），其明视和暗视成分均无法记录。

Li et al.（2009）报道了沙特阿拉伯家族（KKESH-060）分离LCA。3 名受影响的同胞视力不佳、ERG 无法记录、远视散光和婴儿期眼球震颤。其中两个还表现出神经视网膜萎缩和眼底血管明显变细。

Mackay et al.（2011）报告了5个无关家庭的成员患有LCA3。视网膜有广泛的视网膜色素上皮萎缩，很少有色素迁移到神经感觉视网膜。眼底自发荧光（FAF）成像显示中心凹旁环的自发荧光增强。高清光学相干断层扫描（OCT）显示中央凹内/外节段交界处保留。

色素性视网膜炎 94，发病年龄不同

Wang等（2009）报道了2例无关的青少年发病性视网膜色素变性（RP）患者，且SPATA7基因突变。第一个是一位7岁的葡萄牙女孩（患者28608），她视力极佳（20/20），无眼球震颤。她在 2 岁之前就患有夜盲症，并且在 Goldmann 视野检查中显示 5 度视野，ERG 无法检测到。第二位患者是一名法裔加拿大男子（患者1348），55岁时被发现有手部运动视力。他报告说，童年时期视力最初正常，但后来随着夜盲症和眼球震颤的发展而下降。检查发现晚期视网膜色素变性，伴有小动脉狭窄、视盘苍白和轻度黄斑病变。V4e 目标无法检测到 ERG，视野缩小至 5 度。

Avila-Fernandez 等人（2011）报道了来自近亲家庭的 2 名西班牙同胞患有迟发性 RP 和 SPATA7 基因突变。先证者在25岁时出现夜盲症，当时视野正常。29 岁时，她出现了周边视野丧失，复查显示视网膜血管狭窄，周边视网膜骨针色素沉着，ERG 视杆细胞反应低于正常。31 岁时，她的视野仅限于 10 度，ERG 显示暗视和明视觉刺激下的 a 波和 b 波反应严重下降。她受影响的同胞没有症状，但 26 岁时的混合 ERG 显示 a 波振幅适度降低，双侧 a 波和 b 波潜伏期延迟。

临床变异性

Matsui et al.（2016）研究了一名西班牙裔男孩，该男孩出现锥杆营养不良表型，发展为晚期 RP，且 SPATA7 基因发生突变。先证者在 7 岁时被诊断为 RP，眼底镜检查显示视网膜色素改变，ERG 异常。9岁时，最佳矫正视力（BCVA）分别为20/25和20/32，眼底镜检查显示视盘蜡质，血管衰减极小，黄斑出现牛眼状变化，眼底呈老虎状外观。周边视网膜。全视野 ERG 显示视杆细胞介导的反应减少，而视锥细胞介导的反应不可检测。视野严重受限于中央小岛和中周边视野岛。ERG 和视野结果与视锥杆营养不良一致。12 年多的随访显示周边视力逐渐丧失，到 17 岁时，只能检测到中央视力。17 岁和 21 岁时的 ERG 显示无法检测到视杆细胞功能，而视锥细胞功能在固定时仍可测量。OCT显示外核层（ONL）和视杆外节（ROS）逐渐变薄，最终几乎检测不到ONL，ROS也无法测量。

Sengillo et al.（2018）报道了一名 63 岁男性，患有 RP，具有无脉络膜血症样表型和 SPATA7 基因突变。先证者长期有进行性夜盲、视野狭窄和视力下降病史，31岁时被诊断为RP，近期表现为左眼视力亚急性下降并伴有光晕物体周围的效果。经检查，他的右眼和左眼的 BCVA 分别为 20/30 和 20/60，眼底镜检查显示周边视网膜广泛的脉络膜视网膜变性，并向包含幸存的 RPE 岛的黄斑发展。FAF 成像显示双眼中央黄斑的 RPE 广泛持续丧失。谱域 OCT 证实了这些发现，并显示 RPE 缺失区域的脉络膜广泛变性和硬化，其中 RPE 增厚的局部区域在左眼中更为突出。全视野 ERG 显示暗视和明视反应完全消失。在 2 年后的随访中，先证者报告视力没有变化，检查显示 BCVA 为 20/25 和 20/60，但 SD-OCT 和 FAF 上疾病进展明显，FAF 证实该面积缩小与基线相比，集中幸存的 RPE 的数量。

Feldhaus等人（2018）报道了一对德国兄妹患有视网膜变性且SPATA7基因突变。经检查，52岁的弟弟比他48岁的妹妹受影响更严重。弟弟的最佳矫正视力为 20/100 和 20/175，同心度缩小至 2 度。他姐姐的双侧最佳矫正视力为 20/160，视野缩小至 40 度。兄弟的 ERG 反应不可检测，暗适应阈值显着升高，而妹妹的 ERG 显示视锥细胞和视杆细胞反应减少，视杆细胞功能保存得更好，暗适应阈值适度升高。色觉测试显示，哥哥有颜色混淆，没有分配到特定的轴，而妹妹则有三色缺陷。两人都有骨针样色素沉着，在兄弟中更为明显，而且两人都有微细动脉和视盘苍白。哥哥的中央视网膜厚度正常，妹妹的中央视网膜厚度减少。哥哥的临床诊断为视杆细胞营养不良，而妹妹的临床诊断为视杆细胞营养不良。没有报告发病年龄。

▼ 测绘

Stockton等人（1998）在全基因组范围内搜索沙特阿拉伯近亲LCA家族（KKESH-019）的血统身份时，使用了DNA混合策略，比较受影响和未受影响的对照池的基因型。与连锁标记 D14S606 和 D14S610 处的对照池相比，在受影响的 DNA 库中观察到向纯合性的转变。对与这些位点紧密连锁且位于这些位点侧翼的标记进行测试，证实了在 theta = 0.0 时最大 lod 得分为 13.29 的连锁。根据这些数据，指定为 LCA3 的 LCA 基因座被分配给 14q24。该基因座和先前确定的 LCA 基因座被排除在其他沙特阿拉伯谱系中，表明 LCA 存在进一步的遗传异质性。

Li等人（2009）利用沙特阿拉伯家系中的短串联重复标记（KKESH-060）分离LCA，发现该疾病与14q24的LCA3位点存在连锁（lod评分为3.0）。所有 3 个受影响的成员在标记 D14S61 和 D14S1066 之间都是纯合的，间隔为 13.4 Mb，而未受影响的家族成员是杂合的或野生型。Li等（2009）指出，他们家系的单倍型与Stockton等人（1998）报道的家系不同。

通过对斯托克顿等人（1998）和李等人（2009）先前研究的2个LCA家族中各1名受影响受试者的全基因组SNP分析和LCA3位点远端边界的精细定位，Wang等人al.（2009）将染色体14q31.3上标记D14S1022和D14S1005之间的纯合性关键区域细化至3.8 Mb。关键区域包含9个候选基因。

Avila-Fernandez 等人（2011）在来自具有典型迟发性 RP 的近亲家庭的 2 个西班牙同胞中进行了全基因组连锁分析，然后进行纯合性映射，并在染色体 14 上鉴定了一个 3.7-Mb 的区域，lod 得分为 2.8，涵盖了SPATA7基因。

▼ 分子遗传学

莱伯先天性黑蒙 3

2个无血缘关系的沙特阿拉伯家庭（KKESH-019和KKESH-060）患有莱伯先天性黑蒙（LCA3；Stockton et al.（1998）和Li et al.（2009）分别报道了（2009）和Stockton et al.（2009），Wang et al.（2009）对9个候选基因进行了测序，发现了SPATA7基因的一个纯合突变（R108X; 604232）。609868.0001）存在于 KKESH-060 家族中，与该疾病分离，在 50 个沙特阿拉伯和 100 个欧洲样本中未发现。对其他患者的突变分析显示，一名荷兰 LCA 患者中存在相同的 R108X 突变纯合性，另一名中东裔 LCA 患者中存在移码突变（609868.0002）。Wang等人（2009）也在2例青少年发病的视网膜色素变性患者中发现了纯合子SPATA7突变（见下文）。

Mackay等人（2011）对141名诊断为LCA或儿童早期发病的严重视网膜营养不良的患者的SPATA7基因的所有编码外显子进行了筛查，并在5个家庭中鉴定出4个致病突变。他们得出的结论是，SPATA7 突变是儿童视网膜营养不良的一种罕见原因，占其队列中疾病的 1.7%。4个患有LCA的近亲家庭，其中3个是巴基斯坦血统，1个是孟加拉国血统，其外显子5（609868.0007）或外显子8（609868.0002）存在纯合突变。在一个非近亲英国白人家庭中，2个兄弟存在复合杂合突变，一个位于外显子5（609868.0005），另一个位于外显子12（609868.0006）。其中一名兄弟具有与 LCA 一致的临床特征，从婴儿早期起就有严重的视力丧失、摆动性眼球震颤和瞳孔反应迟缓。他的兄弟的表型较温和，在 8 周龄时出现眼球震颤。他在这个年纪就已经能够固定和跟随了。长大后，他患有严重的夜盲症和视野狭窄。这些症状从14岁起就明显恶化。

色素性视网膜炎 94，发病年龄不一

2例青少年发病的色素性视网膜炎（RP94；参见 604232），Wang et al.（2009）鉴定了 SPATA7 基因中 2 个不同的无义突变和移码突变（分别为 609868.0003 和 609868.0004）的纯合性。Wang et al.（2009）指出，与LCA比幼年RP具有更严重的临床表型的观察结果一致，与LCA相关的无义突变位于SPATA7编码区的中部，而与幼年RP相关的无义突变位于SPATA7编码区的中部。位于 SPATA7 的最后 2 个外显子。

Avila-Fernandez et al.（2011）在来自一个近亲家庭的 2 个具有典型迟发性 RP 的西班牙同胞中，在染色体 14 上定位到 SPATA7 位点，鉴定出 SPATA7 基因（609868.0007）中 R85X 突变的纯合性，该突变先前在受影响的患者中报道过。来自 3 个患有 LCA 家庭的个体（Mackay et al., 2011）。Avila-Fernandez et al.（2011）认为，表型变异可能是通过影响外显率和表达性的修饰等位基因或影响严重性的内含子变异来解释的。

Matsui 等人（2016）在一名患有视网膜变性的 21 岁西班牙裔男性中，经过 12 年的时间从视锥细胞营养不良表型进展为晚期 RP 表型，筛选了 163 个视网膜疾病相关基因并鉴定了纯合性SPATA7基因（609868.0008）中的1-bp缺失。

Sengillo et al.（2018）对一名患有严重 RP 并伴有明显 RPE 萎缩和脉络膜硬化的 63 岁男性进行了全外显子组测序，并鉴定出 SPATA7 基因突变的复合杂合性：错义突变（Y367C; 609868.0009）和2-bp缺失（609868.0010）。一名未受影响的家庭成员的其中 1 个变异是杂合的，这两种变异在 gnomAD 数据库中均以非常低的次要等位基因频率（小于 0.00003）存在。作者表示，未来的研究需要辨别是否涉及未识别的遗传修饰因子，或者这是否代表 SPATA7 相关视网膜变性的表型子集。

Feldhaus 等人（2018）在一对患有视网膜变性的德国兄妹中分别被诊断为视杆细胞营养不良和视锥细胞营养不良，他们使用一组 286 个视网膜疾病相关基因分析了基因组 DNA，并鉴定了错义突变的纯合性SPATA7基因中（I371T；609868.0011）。该变异在 ExAC 数据库中以低次要等位基因频率（0.0003249）被发现，在其 85 岁的母亲中以杂合性存在，她的所有测试均具有正常的年龄相关结果；无法从父亲那里获得 DNA。作者指出，尽管同胞对于相同的突变是纯合的，但他们表现出表型变异，因此基因型/表型相关性仍然很困难。

▼ 命名法

Leber先天性黑蒙-13（612712）是由染色体14q23.3上的RDH12基因（608830）突变引起的，最初被认为与LCA3相同。然而，Stockton等人（1998）报道的沙特阿拉伯家族受影响成员的RDH12基因没有突变。

▼ 动物模型

Eblimit等人（2015）培育出Spata7基因敲除小鼠，观察到严重的早发性视网膜缺陷，与野生型小鼠相比，外核层厚度显着减少。厚度的减少是进行性的，表明感光细胞在 Spata7 功能缺失的情况下会退化；突变视网膜中的其他细胞类型不受影响。每单位面积的视锥细胞和视杆细胞的定量表明，与 Spata7 突变视网膜中的视杆细胞相比，视锥细胞光感受器变性的发生速度要低得多。透射电子显微镜显示，与野生型视网膜相比，突变型视网膜的外节缩短且盘膜混乱，野生型视网膜的盘组织良好，堆叠在一起。对Spata7缺失小鼠视杆细胞和视锥细胞视网膜电图（ERG）反应的分析表明，到出生后第15天（P），视杆细胞反应下降，并且随着年龄的增长变得更加明显，而视锥细胞介导的反应仅显示出轻微的年龄依赖性下降。12 个月大时，视杆细胞功能几乎无法检测到。

Eblimit et al.（2018）生成了一个条件性 SPATA7 敲除等位基因，以确定哪种细胞类型需要 Spata7 功能才能维持光感受器的存活。在 Spata7 光感受器特异性条件敲除小鼠中，观察到视杆细胞和视锥细胞光感受器功能障碍和变性，其特征是外核层逐渐变薄和对光的反应减弱。然而，RPE 特异性删除 Spata7 并不会损害视网膜功能或细胞存活。作者指出，光感受器 Spata7 缺失导致视杆细胞和视锥细胞功能的改变与 SPATA7 突变患者中观察到的 LCA 和 RP 临床表型一致。