脊髓性肌肉萎缩，下肢为主，1，常染色体显性; SMALED1
SMALED
脊髓性肌萎缩症，儿童期，近端，常染色体显性遗传
脊髓性肌萎缩症，青少年，近端，常染色体显性遗传
库格伯格-韦兰德综合征，常染色体显性遗传
常染色体显性下肢为主的脊髓性肌萎缩症-1（SMALED1）是由染色体14q32上的DYNC1H1基因（600112）杂合突变引起的。
▼ 说明
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种遗传性神经肌肉疾病，其特征是脊髓运动神经元变性，导致肌肉无力。SMALED 显示常染色体显性遗传，肌肉无力主要影响下肢近端（Harms et al., 2010）。
最常见的 SMA 形式（例如 SMA1, 253300）显示常染色体隐性遗传，是由于染色体 5q 上的 SMN1 基因（600354）突变所致。
下肢为主的脊髓性肌萎缩症的遗传异质性
另见SMALED2A（615290）和SMALED2B（618291），两者都是由染色体9q22上的BICD2基因（609797）突变引起的。SMALED2A 和 SMALED2B 的发病年龄和严重程度不同，其中 SMALED2B 更为严重。
▼ 临床特征
Timme（1917）描述了一个患有近端“肌营养不良症”的家庭，该病在 3 或 4 岁时发病，但对寿命和使用寿命的影响很小（如果有的话）。高尔斯征很早就被发现，随着年龄的增长，从地板上站起来的难度也随之增加。一些受影响的人需要延长跟腱。Young（1972）对这个家庭进行了跟踪调查，其中包括4代13人。临床表现与常染色体显性遗传性儿童期发病的脊髓性肌萎缩症最为一致。没有额外的功能。
Saul and Meyer（1985）报道了一个家庭，3代共5人受影响。
Harms 等人（2010）报道了一个北美 6 代大家族患有影响下肢近端的早发性脊髓性肌萎缩症。该疾病表现为股四头肌明显无力和萎缩、髋关节外展肌中度至重度萎缩以及其他腿部肌肉轻度无力。上肢力量和感觉正常。研究了十名受影响的个体。大多数患者在出生后的头 2 年内出现症状，但有 3 名患者在 4 至 7 岁时出现症状。该疾病是静态的或仅轻度进展。没有人患有关节挛缩或挛缩，但 5 人患有轻度高弓足。据报道，这名 53 岁的先证者在婴儿期腿部肌肉发育不良，运动发育迟缓，并且终生存在跑步和爬楼梯困难的历史。49 岁时的检查显示下肢神经源性无力和萎缩，尤其是股四头肌。腿部远端肌肉也有轻度萎缩。其他肌肉，包括膝屈肌、腿部远端、面部、颈部和上肢肌肉显示出正常的力量。他步态蹒跚，腰椎过度前凸。没有观察到肌束震颤。该患者还表现出手部轻度、亚临床、慢性去神经支配，但他受影响的孩子却没有，这表明上肢受累可能与疾病的持续时间有关，或者存在家族内变异性。其他受影响的家庭成员也有类似的表型；没有人出现手臂或颈部无力的情况，而且所有人都可以行走到六十岁。2 名患者的肌电图（EMG）研究和骨骼肌活检表明存在慢性去神经支配。II 型肌纤维占主导地位，表明进行了连续几轮的去神经支配和神经再支配。
Harms et al.（2012）报道了一个经遗传分析证实患有SMALED的3代家族。3名受影响者从小就表现出蹒跚的步态，由于下肢无力而导致奔跑笨拙；上肢未受影响。仅限于下肢的肌肉萎缩和无力在一生中几乎没有进展。膝关节伸展和屈曲之间存在明显的力量差异，股四头肌表现出明显的无力。膝盖处的深腱反射减弱，但其他地方正常。神经传导研究显示较小的运动反应和正常的感觉反应；肌电图显示慢性去神经支配。一名患者出现跟腱挛缩和足内翻，而另一名患者则出现小腿肌束震颤。另一名患有该疾病的无关女孩表现出运动发育迟缓、跟外翻足畸形、下肢无力和轻度认知迟缓。3.5岁时，她无法跑步，步态不稳。没有感觉丧失。肌电图与非长度依赖性运动神经元疾病一致。据报道，一位没有接受研究的姐妹也有类似的运动迟缓，经脑部成像诊断为脑瘫、步态异常和多小脑回症。
Tsurusaki等（2012）报道了一位日本母亲和她的2个孩子患有以下肢为主的常染色体显性脊髓性肌萎缩症。由于下肢近端肌肉无力，两个孩子都表现出轻微的行走迟缓，随后出现持续不稳定的步态。影像学显示股四头肌萎缩和脂质变性。1例患者肌肉活检显示2型纤维严重成团萎缩，1型纤维稀疏增大，纤维组织增多。另一名患者的肌电图显示存在神经源性模式。在对孩子进行检查后，这位母亲才被确定受到影响。母亲没有蹒跚的步态，但蹲下困难，臀部肌肉轻度萎缩。影像学显示股四头肌主导的肌肉萎缩和脂质变性。所有患者均无上肢受累，感觉和智力功能正常。
▼ 遗传
Tsukagoshi 等人（1966）报道了该疾病的常染色体显性遗传，但至少在 1 个家族中可能存在由于近亲血缘关系而导致的准显性遗传。
Garvie 和 Woolf（1966）以及 Magee 和 DeJong（1960）等人也描述了近端脊髓性肌萎缩症的常染色体显性遗传。
Pearn（1978）估计，儿童期发病的常染色体显性SMA仅占所有儿童期发病的SMA的不到2%。
Hausmanowa-Petrusewicz et al.（1985）指出，儿童期和青春期的近端脊髓性肌萎缩症是一种异质性疾病，并提出某些病例可能是由于新的显性突变所致。
Rudnik-Schoneborn 等人（1994）提出了 3 个证据，证明儿童期发病的近端脊髓性肌萎缩症存在常染色体显性遗传形式，与更常见的常染色体隐性 SMA（253300）形式不同。首先，对 333 个近端 SMA 家族进行的分离分析仅影响第一代个体，结果显示与常染色体隐性遗传存在偏差。其次，他们报告了 3 个家系在 2 代中患有近端 SMA，这种疾病显然是从受影响父母的新生突变开始的。第三，他们报告了 93 个信息丰富的 SMA 家族中的 5 个家族的数据，这些家族未显示与 5q 标记的关联。
▼ 测绘
Harms et al.（2010）通过对一个影响下肢的常染色体显性脊髓性肌萎缩症的北美家系进行全基因组连锁分析，发现其与染色体14q32（rs17679127处最大2点lod评分为5.10）存在显着连锁。rs2615453 和 rs10143250 之间的多点参数 lod 分数为 3.00，进一步支持与 14q32 的关联。单倍型分析确定了一个6.1-Mb的疾病相关区间，包含73个已知或预测的基因。Harms et al.（2010）提出了这种疾病的命名：脊髓性肌萎缩症-下肢显性（SMALED）。
▼ 分子遗传学
Harms等人（2010）最初报道了一个常染色体显性下肢脊髓性肌萎缩症大家族的受影响成员，Harms等人（2012）在DYNC1H1基因（I584L）中发现了杂合的1750A-C突变；600112.0004）。该突变是通过使用定制靶标捕获对 14q32 连锁区间中 73 个注释基因的所有外显子进行测序，然后进行下一代测序来鉴定的。在没有 ATP 的情况下，患者皮肤成纤维细胞显示出与微管的正常结合，但在存在 ATP 的情况下，与微管的结合显着降低。突变型动力蛋白似乎也破坏了动力蛋白复合物的稳定性。在另外 32 名患有类似疾病的先证者中对该基因进行测序，发现另外 2 个家族具有杂合 DYNC1H1 突变（600112.0005 和 600112.0006）。该结果与在 Dync1h1 基因突变的 Loa 纯合小鼠中观察到的结果相似（Hafezparast et al., 2003；Ori-McKenney 等人，2010）。
Tsurusaki等人（2012）在2名患有常染色体显性下肢脊髓性肌萎缩症且无感觉症状的日本同胞中发现了DYNC1H1基因（H306R；H306R）的杂合错义突变；600112.0001）。通过外显子组测序发现的突变遗传自他们的母亲，她的症状较轻。Weedon等人（2011）之前曾在一个患有常染色体显性轴索夏科-玛丽-图斯病2O型（CMT2O;）的家系中发现了相同的突变。614228）。
▼ 历史
Young（1972）对 Timme（1917）报告的家庭进行了跟踪，指出这种疾病并没有妨碍生产生活，正如其中一位受影响者（Young，1967）的传记所表明的那样，威廉·斯图尔特·杨（William Stewart Young）是一名西方学院联合创始人。Butt 等人（1939）的尸检报告错误地将这种疾病标记为肌强直营养不良（160900），一种远端肌病，并指出受影响的人可以维持富有成效的生活。家族中没有其他特征，例如白内障、肌强直、糖尿病或智力低下。一位受影响的家庭成员，即威廉·斯图尔特·杨 (William Stewart Young) 的儿子，对肌肉残疾患者的机械辅助设备进行了有用的描述（Young，1949）。
