遗传性肾上腺皮质癌; ADCC
儿童肾上腺皮质癌，包括
有证据表明一种形式的肾上腺皮质癌是由染色体 17p13 上的 TP53 基因（191170）杂合突变引起的。
▼ 说明
肾上腺皮质癌（ADCC）是一种罕见但具有侵袭性的儿童肿瘤，约占儿童肿瘤的0.4%，且相关肿瘤的发生率很高。ADCC 在 Beckwith-Wiedemann 综合征（130650）患者中发生频率较高，并且是 Li-Fraumeni 综合征（LFS；LFS；151623）。
▼ 遗传
ADCC 常染色体显性遗传已有报道（例如Longui et al., 2004）。
同胞和近亲父母子女中 ADCC 的发生支持常染色体隐性遗传。Fraumeni 和 Miller（1967）提到了受影响的同胞。Mahloudji 等人（1971）观察了受影响的兄弟姐妹，他们是近亲结婚的产物。Nichols（1968）也描述了受影响的兄弟姐妹。
▼ 测绘
ADCC 的一种形式是由 TP53 基因突变引起的，该基因对应到染色体 17p13。
关联待确认
Henry等人（1987）描述了两兄弟患有ADCC并具有男性特征。11p标记研究表明兄弟俩的肿瘤细胞杂合性缺失（LOH）；此外，肿瘤中保留的染色体11区域是相同的，并且遗传自同一亲本。Henry等人（1987，1989）将此解释为表明存在一个负责11p遗传性ADCC的隐性癌基因，可能是11p15.5。
Gicquel等人（1997）评估了82个散发性肾上腺皮质肿瘤中11p15 LOH和IGF2基因（147470）过表达的频率和分布。他们在不表现出LOH的肿瘤中筛选了11p15区域的病理功能印记，并评估了这些肿瘤中H19基因（103280）的表达。11p15 区域的异常，包括母源等位基因缺失和父源等位基因重复和/或 IGF2 基因过度表达的 LOH，是恶性状态的常见特征；29 例恶性肿瘤中的 27 例（93%）发现了这些异常，但 35 例良性肿瘤中只有 3 例（9%）发现了这些异常。11p15区域无异常的肿瘤，主要是良性肿瘤，没有表现出病理功能印记。作者得出的结论是，11p15 区域的失调发生在肾上腺皮质肿瘤发生的后期，并提出 LOH 和 IGF2 过表达是新的分子标记，可以更好地诊断和预后评估肾上腺皮质肿瘤。
Figueiredo等（1999）指出，在巴西南部，ADCC的发病率很高，为每百万儿童3.4至4.2人。他们利用比较基因组杂交技术筛选了该地区无关患者的 9 例非家族性 ADCC（6 例癌和 3 例腺瘤）的 DNA 序列拷贝数变化。染色体和染色体区域 1q、5p、5q、6p、6q、8p、8q、9q、10p、11q、12q、13q、14q、15q、16、18q、19 和 20q 表现出增益，而 2q、3、4 、9p、11、13q、18、20p 和 Xq 显示亏损。最引人注目的发现是 9 个肿瘤中有 8 个的染色体区域 9q34 的拷贝数增加一致。他们得出的结论是，来自巴西南部的良性和恶性 ADCC 都显示出多种遗传畸变，包括染色体区域 9q34 的一致增益。
▼ 分子遗传学
Varley（2003）发现，在未选择家族史的 ADCC 儿童队列中，超过 80% 存在种系 TP53（191170）突变；此外，他们研究的所有 12 个 LFS 或 LFS 样家族中存在 ADCC 病例的家族都存在种系 TP53 突变。
Longui等（2004）调查了46名巴西ADCC儿童的INHA基因（147380），其中39名是R337H TP53突变（191170.0035）杂合子携带者。6 名患者具有 3 个 INHA 突变杂合子，Longui 等（2004）得出结论，INHA 可能是 R337H TP53 突变儿科患者肾上腺皮质肿瘤形成所需的促成因素之一。
Russell-Swetek等人（2008）在一名1.5岁时患上肾上腺皮质癌和脉络丛癌（见260500）的男婴中发现了TP53基因的杂合从头突变（E285V；191170.0040）。免疫组织化学分析显示，两种类型癌细胞的细胞核中 p53 呈强阳性染色，与表达突变 p53 蛋白的肿瘤一致。E285V 的功能分析揭示了其调节启动子活性、抑制肿瘤细胞生长和触发细胞凋亡的能力存在显着缺陷。该突变蛋白还可以有效地发挥显性失活调节因子的作用，中和野生型 p53 的活性。
▼ 动物模型
β-catenin的组成型激活（CTNNB1；116806）是人类良性和恶性肾上腺皮质肿瘤中最常见的改变。Berthon等（2010）表明，转基因小鼠肾上腺皮质中β-catenin的组成性激活导致进行性类固醇生成和未分化的梭形细胞增生以及皮质和髓质的发育不良。17 个月以来，转基因肾上腺出现了恶性特征，例如不受控制的新血管形成和局部区域转移性侵袭。这些致癌事件伴随着以束状细胞为代价的肾小球异位分化，从而导致原发性醛固酮增多症。Berthon等（2010）得出结论，组成型活性β-catenin是一种肾上腺癌基因，可能引发良性醛固酮分泌肿瘤的发展并促进恶性肿瘤。
