噬血细胞淋巴组织细胞增多症，家族性，3; FHL3
HPLH3
HLH3
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症-3（FHL3）是由染色体17q25上的UNC13D基因（608897）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
免疫突触处溶细胞颗粒内容物的分泌是淋巴细胞细胞毒性所必需的高度调节的过程。该过程需要将含有穿孔素（170280）的裂解颗粒快速转移至靶细胞界面，然后与质膜对接并融合。家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症是一种遗传异质性疾病，其特征是细胞毒性缺陷。有关 FHL 的更详细说明，请参阅 267700。
▼ 临床特征
Feldmann et al.（2003）在来自 7 个不相关家庭的 10 名患者中发现了一种新的 FHL 亚型，FHL3。这些患者具有典型的 FHL 特征，即早期出现 T 淋巴细胞和巨噬细胞过度活化，并在外周血中检测到活化的 CD8（见 186910）阳性 T 淋巴细胞，伴有发热、肝脾肿大、全血细胞减少、凝血异常、肝功能障碍以及骨髓或脑脊液中的噬血细胞特征。10例患者均存在抗CD3（见186790）驱动的细胞毒性T细胞活性缺陷，细胞内穿孔素可正常检测。
Santoro等人（2006）报道了15例由于UNC13D突变而患有FHL3的患者（参见例如608897.0001、608897.0006和608897.0009）。诊断时的中位年龄为 4 个月，但 6 名患者在 5 岁后发病，其中 1 名患者在 18 岁时发病。15 名患者中有 9 名出现中枢神经系统受累。在接受测试的 13 名患者中，天然致命物细胞的活性显着降低或缺失。化学免疫疗法对所有患者均有效。
Rudd et al.（2008）报道了来自6个家庭的9名患者基因确诊为FHL3。诊断时的年龄差异很大，从出生到14岁不等，9名突变阳性患者中有3人出现中枢神经系统症状。所有 4 名研究患者的自然致命物细胞活性均受损。在所调查的 2 名患者中，缺陷性细胞毒性淋巴细胞脱粒现象很明显，并且在婴儿期发病的患者中比在青少年时期发病的患者中更为明显。
Bogaert et al.（2022）报道了一名患有 FHL3 的女孩，她在出生后 4 天出现胆汁淤积、脾肿大和明显的血小板减少。血小板减少症在出生后第 15 天自然恢复正常，胆汁淤积在第一个月末消失。2月龄时，患者首次出现噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），伴有高热、明显肝脾肿大、全血细胞减少、高铁蛋白血症和骨髓噬血细胞增多。无需皮质类固醇治疗，发烧和中性粒细胞减少症即可迅速消退。4 个月大时，她第二次发生 HLH，伴有中性粒细胞减少性发热以及心肺和神经系统症状。尽管使用地塞米松、环孢菌素 A 和抗胸腺细胞球蛋白进行治疗，她还是出现了严重的中枢神经系统症状，包括难治性癫痫发作和脑病，并在 8 个月大时死亡。直到她 7 个月大时才对 FHL3 进行分子诊断。作者强调，FHL3 可以表现为新生儿胆汁淤积，并建议临床医生在发现新生儿胆汁淤积时，尤其是伴有持续性血细胞减少和脾肿大时，对 FHL3 保持高度怀疑。
▼ 遗传
Feldmann et al.（2003）报道的FHL3家族中患者性别比例相等且近亲结婚频率较高，提示为常染色体隐性遗传。
▼ 临床管理
Locatelli 等人（2020）在一项开放标签、单组、2-3 期研究中研究了emapalumab（一种人抗干扰素-γ（147570）抗体）与地塞米松联合给药的有效性和安全性，该研究涉及既往治疗和18 岁或以下未经治疗的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者。总共 34 名患者接受了emapalumab治疗，其中 27 名之前接受过治疗，7 名之前未接受过治疗；26 名患者完成了研究。总共 63% 的既往治疗患者和 65% 接受 emapalumab 输注的患者有反应；这些百分比显着高于预先指定的零假设 40%。在先前治疗组中，70% 的患者能够进行移植，接受 emapalumab 治疗的患者中有 65% 能够进行移植。在最后一次观察中，74% 的既往治疗患者和 71% 的接受 emapalumab 治疗的患者存活。Emapalumab 与任何器官毒性无关。emapalumab 治疗期间，10 名患者出现严重感染。1 名患者因播散性组织胞浆菌病而停用 Emapalumab。作者得出结论，emapalumab 是原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者的一种有效的靶向治疗。
▼ 测绘
Feldmann et al.（2003）通过遗传图谱和连锁分析，将FHL3位点定位到染色体17q25.1上的17-cM区域。
▼ 分子遗传学
Feldmann et al.（2003）在来自7个无关FHL3家族的10名患者中鉴定出UNC13D基因中的6种不同突变（见608897.0001-608897.0006）。
Zur Stadt et al.（2006）在一名患有原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的土耳其近亲家庭患者中鉴定出UNC13D基因（608897.0007）错义突变的纯合性。
