烟雾病 6 伴或不伴贲门失弛缓症；MYMY6

伴有或不伴有失弛缓症的烟雾病6型（MYMY6）是由染色体4q32上的GUCY1A3基因（139396）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

烟雾病 6 是一种进行性血管病，其特征是颈内动脉末端部分及其分支闭塞、代偿性新血管形成以及血管造影上这些血管出现烟雾或“烟雾”。受影响的个体可能会出现缺血性中风、脑出血或短暂性脑缺血发作。MYMY6 患者通常在生命早期就出现贲门失弛缓症。高血压和雷诺现象可能是相关特征（Wallace et al., 2016 总结；Herve 等，2014）。

有关烟雾病的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 MYMY1（252350）。

▼ 临床特征

Herve et al.（2014）报告了来自 3 个近亲家庭的 9 名患者患有以早发性严重贲门失弛缓症和与烟雾病一致的血管病为特征的疾病。一个家庭来自阿尔及利亚的偏远地区，只有 5 名受影响同胞中的 2 人获得了详细的临床信息。该疾病的严重程度各不相同。受影响最严重的个体在出生后的最初几天就出现贲门失弛缓症，随后在儿童早期发生缺血性中风，导致偏瘫和残疾。一名患者出现癫痫发作。这些患者的脑成像显示缺血性病变和烟雾病特征，伴有颈内动脉终末分叉闭塞，以及颅内动脉硬化。受影响较轻的患者在儿童早期出现贲门失弛缓症，脑成像正常，没有神经系统体征。然而，这些患者往往存在其他血管异常，包括雷诺现象、网状青斑和高血压，其中1例曾出现恶性高血压并发视网膜病变和视神经病变。一名年轻人患有勃起功能障碍。没有患者有异常出血的临床病史。

Wallace et al.（2016）报道了 2 名无血缘关系的欧洲血统患者，其分子特征为 MYMY6。一名 18 岁患者出现缺血性中风和视野变化，脑血管造影发现烟雾病。他的病史还包括 4 岁时诊断出的贲门失弛缓症、胃食管反流病和高血压。另一名患者是一名 3 岁女孩，她在 20 个月大时出现严重右半球中风。磁共振和脑血管造影显示烟雾病。她还患有高血压和升主动脉轻度肿大，但在 3 岁时并未诊断出贲门失弛缓症，这表明并非所有患者都患有贲门失弛缓症。

▼ 遗传

Herve et al.（2014）报道的烟雾病伴贲门失弛缓症在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Herve et al.(2014)在3个患有烟雾病的近亲家庭的受贲门失弛缓症家族成员中鉴定出3个不同的GUCY1A3基因纯合性截短突变（139396.0001-139396.0003）。前两个家族的突变是通过结合纯合性作图和全外显子组测序发现的。对 1 个家庭患者的血小板进行的功能研究表明，可溶性鸟苷酸环化酶途径功能丧失。Herve et al.（2014）假设一氧化氮（NO）/鸟苷酸环化酶受体/cGMP通路的破坏可能导致层流破坏的敏感部位血管重塑异常，例如颈内动脉的分叉处。贲门失弛缓症可能是由于 NO 信号通路未能放松下食管括约肌所致。

Wallace等人（2016）通过对来自欧洲血统家族的96名烟雾病先证者进行外显子组测序，鉴定出2名患者的GUCY1A3基因存在复合杂合、功能丧失突变（139396.0004-139396.0007）。在这两名患者中，一个等位基因预计会导致单倍体不足，而另一个等位基因预计会产生突变蛋白。一名患者还患有贲门失弛缓症和高血压，而另一名患者患有高血压，但在 3 岁时未诊断出贲门失弛缓症。Wallace等人（2016）提出，GUCY1A3突变可能是欧洲背景患者中高达2%的烟雾病的原因。