雄激素受体; AR

二氢睾酮受体；DHTR
核受体亚科 3，C 组，成员 4；NR3C4

HGNC 批准的基因符号：AR

细胞遗传学定位：Xq12 基因组坐标（GRCh38）：X:67,544,021-67,730,619（来自 NCBI）

▼ 说明

编码雄激素受体（AR）的基因，也称为二氢睾酮受体，位于X染色体上。雄激素不敏感综合征（AIS）中存在突变；300068），以前称为睾丸女性化综合征（TFM），以及肯尼迪脊髓和延髓肌萎缩症（SBMA；313200）。雄激素不敏感综合征（部分雄激素不敏感）的临床变异包括Reifenstein综合征（312300）。

AR蛋白属于一类被称为激活的I类类固醇受体的核受体，其中还包括糖皮质激素受体（GCCR；138040）、孕激素受体（PGR；607311）、盐皮质激素受体（NR3C2；600983）。这些受体识别典型的雄激素反应元件（ARE），它们是 5-prime-TGTTCT-3-prime 的反向重复序列。AR的主要结构域包括N端和C端激活结构域，分别称为激活功能-1（AF-1）和AF-2、配体结合结构域和聚谷氨酰胺束（Callewaert et al., 2003） 。

▼ 克隆与表达

Chang et al.（1988）和Lubahn et al.（1988）克隆了人类雄激素受体cDNA。Lubahn等人（1988）确定了人类雄激素受体的完整编码序列，并将推导的919个氨基酸序列（98,999 Da）与大鼠AR的902个氨基酸序列（98,227 Da）进行了比较。在 DNA 和激素结合域中发现了相同的序列，总体同源性为 85%。Chang等人（1988）从人睾丸和大鼠腹侧前列腺cDNA文库中获得了cDNA。推导的氨基酸序列表明存在富含半胱氨酸的DNA结合结构域，该结构域在所有类固醇受体中高度保守。人类 cDNA 被转录，RNA 产物在无细胞系统中翻译，产生 76 kD 的蛋白质。该蛋白可被雄激素受体的人类自身免疫抗体免疫沉淀，并以高亲和力特异性结合雄激素。（一些患有前列腺癌的老年男性具有高滴度的雄激素受体自身免疫抗体（Liao and Witte, 1985）。） et al.（1988）和Lubahn et al.（1988）用AR作为雄激素受体的符号。

雄激素受体基因长度超过 90 kb，编码具有 3 个主要功能域的蛋白质。N端结构域具有调节功能，由外显子1（1,586 bp）编码。DNA结合域由外显子2和3（分别为152和117 bp）编码。雄激素结合域由 5 个外显子编码，大小从 131 到 288 bp 不等。

在人类前列腺中，主要的 AR mRNA 种类为 10 kb，而较少丰富的 mRNA 约为 7 kb（Lubahn 等人，1988）。在前列腺中，AR 主要定位于颗粒上皮细胞的细胞核。Tilley等人（1989）分离出编码完整人类AR基因的cDNA。cDNA 预测蛋白质由 917 个氨基酸组成，分子量为 98,918 Da。将cDNA引入异源哺乳动物细胞引起高水平的蛋白质表达，该蛋白质以天然受体特有的亲和力、特异性和沉降特性结合二氢睾酮。与先前克隆的类固醇激素受体的氨基酸序列的比较显示，在假定的激素和DNA结合域中，黄体酮、糖皮质激素和盐皮质激素受体具有高度的序列保守性。

已鉴定出两种天然存在的激素结合形式的黄体酮受体（607311）。A 同工型是全长 B 同工型的 N 末端截短版本。多项证据表明这两种亚型具有特定的功能。Wilson和McPhaul（1994）证明了人类生殖器皮肤成纤维细胞中存在两种形式的雄激素受体蛋白。表观分子量约为 110 kD 和 87 kD。87-kD 亚型（AR-A）包含完整的 C 末端，但缺少 110-kD 亚型（AR-B）中的正常 N 末端。AR-A 与雄激素抗性个体的成纤维细胞中通过在 AR-B 的第一个内部 met188 残基处启动 AR 合成而产生的 AR 突变体大小相同，如 Zoppi 等人（1993）报道的。AR 亚型类似于孕酮受体的 A 型和 B 型，它们也由单个基因编码，并因 N 末端片段的存在或不存在而有所不同。黄体酮受体的 A 型和 B 型激活靶基因的能力不同，并且在不同类型的细胞中受到不同的调节。相似形式的 AR 的鉴定提出了两种亚型也具有不同功能的可能性。

▼ 基因功能

Kang等（1999）证明ARA54基因（RNF14；605675）可以​​作为野生型和突变型雄激素受体上雄激素依赖性转录的共激活剂。在一定量的17-β-雌二醇或羟基氟他胺存在下，特定AR突变体的转录活性显着增强，而野生型和另一种AR突变体则没有。因此，他们认为 ARA54 和 AR 突变的位置可能有助于 AR 介导的反式激活的特异性。ARA54与其他AR共激活因子共表达，如ARA70（NCOA4；601984）和SRC1（NCOA1；602691），显示出对 AR 介导的反式激活的附加刺激，表明这些辅因子可能单独作为 AR 共激活剂来诱导 AR 靶基因表达。

Sullivan等（2000）证明雄激素受体蛋白存在于大鼠睑板腺腺泡上皮细胞核内。在对大鼠和兔子的研究中，他们发现证据表明睑板腺是雄激素靶器官，并且雄激素影响该组织内的脂质分布。

Shang等人（2002）描述了辅助因子蛋白和基因调控元件在AR介导的转录复合物组装中的不同功能。激活复合物的形成涉及AR、共激活剂和RNA聚合酶II（pol II; 参见180660）招募到增强子和启动子，而抑制复合物的形成涉及仅结合在启动子而不是增强子的因子。结果提出了启动子和增强子之间功能协调的模型，其中这些元件之间的通信是通过 AR 转录复合物中共享的共激活子建立的。

Lee et al.（2003）推测AR可能通过提高转录延伸效率来调节基因表达。他们证明了RNA聚合酶II第二大子单元RPB2（POLR2B；180661），增强AR反式激活。与其他RNA聚合酶II子单元或TFIB（GTF2B；189963）并没有增强AR介导的转录。Lee et al.（2003）得出结论，AR可能与TFIIH（见189968）、P-TEFb（见CCNT2；603862）和RPB2增强AR靶基因的转录。

Metzger et al.（2003）发现AR和PRK1（PRKCL1；601032）在体外和体内相互作用。PRK1信号级联的刺激导致人前列腺癌细胞中AR的配体依赖性超激活，并且PRK1促进AR与共激活剂TIF2（NCOA2；NCOA2;）的功能复合物。601993）。PRK1 信号传导在肾上腺雄激素和 AR 拮抗剂存在的情况下刺激 AR 活性。Metzger et al.（2003）得出结论，AR 受 PRK1 信号传导以及配体结合控制。

Callewaert et al.（2003）发现，删除AR N端结构域内的多聚谷氨酰胺束会增加受体通过经典ARE的反式激活，并且这种效果是由于AR N端和C端结构域之间更紧密的相互作用而出现的。多聚谷氨酰胺束的缺失也增加了 SRC1 向 AR N 末端结构域的募集。选择性 ARE 的反式激活（包含 5-prime-TGTTCT-3-prime 的直接重复而不是反向重复）不受 AR 多谷氨酰胺束缺失的影响。Callewaert et al.（2003）假设AR对选择性ARE的转录活性不依赖于AR的N端和C端结构域之间的相互作用。

Nantermet et al.（2004）通过对5-α-二氢睾酮治疗后的大鼠腹侧前列腺RNA进行微阵列分析，发现AR快速调节涉及增殖和分化的基因的表达。AR 抑制多种关键细胞周期抑制剂的表达，同时调节 Wnt（参见 164820）和 Notch（参见 190198）信号通路成员、多种生长因子、肽激素信号系统以及参与 MAP 激酶和钙信号传导的基因。数据表明，p53（191170）的活性受到 AR 激活的负调节，尽管 p53 RNA 没有变化。Nantermet等人（2004）使用LNCaP细胞确定AR抑制细胞核中p53蛋白的积累，提供了雄激素控制前列腺细胞生长和存活的转录后机制。

Ishitani 等人（2003）通过 SDS-PAGE 和肽质量指纹分析表征了与 AR 的纯化 AF-1 相互作用的人胚胎肾细胞核蛋白。与AF-1相互作用的蛋白包括核RNA结合蛋白NRB54（NONO; 300084），聚嘧啶束结合蛋白相关剪接因子（PSF，或SFPQ；605199），副斑蛋白-1（PSP1，或PSPC1；612408）、PSP2（RBM14；612409），推测它们参与前mRNA加工。NRB54 与 AF-1 的结合是配体依赖性的，并且 NRB54 增强了 AF-1 的功能。

Lee和Chang（2003）回顾了AR蛋白表达和降解的控制机制及其与雄激素相关疾病的潜在关系。

Mandrusiak等人（2003）发现雄激素受体N末端片段是转谷氨酰胺酶的底物（见190195）。与转谷氨酰胺酶孵育后蛋白质的蛋白质印迹显示 AR 的几个不同表位丢失，表明 AR 的转谷氨酰胺酶交联，从而干扰抗体识别。表达多聚谷氨酰胺扩增的雄激素受体和转谷氨酰胺酶的 HEK GFPu-1 细胞表现出配体依赖性的布朗体功能障碍；在存在转谷氨酰胺酶抑制剂胱胺的情况下没有观察到这种效应。此外，在 SBMA 转基因小鼠的大脑中检测到转谷氨酰胺酶介导的异肽键，但在对照中未检测到，这表明转谷氨酰胺酶催化的反应参与了多聚谷氨酰胺疾病的发病机制。Mandrusiak et al.（2003）假设交联的AR不能被蛋白酶体降解，并且可能阻塞蛋白酶体孔，妨碍正常功能。

Wang et al.（2005）发现AR对PSA的调控（KLK3；LNCaP 细胞中的（176820）涉及启动子近端序列和上游约 4 kb 的增强子。在两个位点招募 AR 和必需的共激活子创建了一个染色体环，使 RNA 聚合酶 II 能够从增强子追踪到启动子。RNA pol II C 末端结构域的磷酸化是 RNA pol II 追踪所必需的，但染色体环则不需要。

Chiu等人（2007）研究了AR和乙型肝炎病毒非结构蛋白HBx在肝细胞癌（114550）中的作用，肝细胞癌是一种主要影响男性的疾病。HBx 增加了非转化小鼠肝细胞系中 AR 的不依赖贴壁的集落形成能力。HBx 以雄激素浓度依赖性方式增强 AR 介导的转录活性。突变分析表明，HBx增强的AR基因转录活性需要完整的HBx和AR铰链区。免疫沉淀和细胞分级分析表明 HBx-AR 相互作用主要发生在细胞质中。HBx增强的AR激活涉及SRC（190090）活性。Chiu et al.（2007）得出结论，HBx是AR的非细胞正向共调节因子。

Wang et al.（2012）通过蛋白质下拉和免疫共沉淀分析发现，激活转录因子3（ATF3; 603148）AR互动。突变分析表明，ATF3 的 bZIP 结构域与 AR 的 DNA 结合和配体结合结构域相互作用。ATF3 的结合抑制了 AR 与 DNA 中 ARE 的相互作用，并抑制了 AR N 端和 C 端区域之间的分子内相互作用。ATF3不干扰AR与雄激素配体之间的结合，也不抑制AR的配体依赖性核易位。ATF3 的表达以剂量依赖性方式抑制 AR 介导的 ARE 报告基因反式激活。抑制与 ATF3 转录活性无关，但需要 ATF3 与 AR 结合，从而阻止 AR 与靶启动子/增强子结合。在人前列腺癌细胞系中通过短发夹 RNA 敲除 ATF3 会增加 AR 依赖性基因的表达，在小鼠中敲除 Atf3 会促进前列腺上皮细胞的增殖。

Yang等（2013）报道了在侵袭性前列腺癌中高度过表达的2种长非编码RNA（lncRNA）PRNCR1（615452）和PCGEM1（605443），相继与AR结合并强烈增强配体依赖性和配体非依赖性AR -介导的前列腺癌细胞中的基因激活程序和增殖。PRNCR1 与增强子上羧基末端乙酰化 AR 的结合及其与 DOT1L（607375）的关联似乎是将第二个 lncRNA PCGEM1 募集到 AR 氨基末端所必需的，该 AR 氨基末端被 DOT1L 甲基化。出乎意料的是，PCGEM1招募的pygopu​​s-2（PYGO2;）能够识别特定的蛋白质标记。606903）PHD 结构域增强了 AR 结合增强子对这些细胞中靶基因启动子的选择性环化。在耐药性前列腺癌细胞中，这些过表达的lncRNA可以与截短的和全长的AR相互作用，并且是其强烈激活所必需的，从而导致AR转录程序的配体孤立激活和细胞增殖。在去势抵抗性前列腺癌细胞系中，针对这些 lncRNA 的条件表达短发夹 RNA 强烈抑制体内肿瘤异种移植物的生长。Yang等人（2013）得出的结论是，这些过度表达的lncRNA可能成为前列腺肿瘤去势抵抗的必需组成部分。

Blessing等人（2015）发现，破坏人AR N末端内的pro-rich区域会减少人前列腺癌细胞的雄激素依赖性增殖和迁移。噬菌体展示分析表明SH3YL1（617314）与AR pro-rich结构域相互作用。SH3YL1 的敲低减弱了雄激素介导的细胞生长和迁移。RNA 表达分析表明，SH3YL1 是诱导 AR 调节基因子集所必需的。UBN1（609771）是组蛋白H3.3（见601128）伴侣复合物的关键成员，是SH3YL1/AR复合物的转录靶标，与患者的侵袭性前列腺癌相关，并且是最大雄激素介导的增殖和增殖所必需的。前列腺癌细胞的迁移。Blessing et al.（2015）得出结论，AR 富含前体的 N 端激活结构域、其 SH3YL1 核心调节因子和下游转录靶标参与了前列腺癌病理学中重要的调节过程。

Sun等人（2016）通过免疫共沉淀分析表明BAP18（C17ORF49; 617215）在转染的 HEK293 和 22Rv1 前列腺癌细胞中与 AR 相互作用。BAP18 以雄激素依赖性方式增强报告基因的 AR 激活。BAP18促进AR和MLL1（KMT2A）的招募；159555）甲基转移酶亚复合体与 AR 靶基因中的 ARE 结合，随后增加组蛋白 H3（见 602810）lys4 三甲基化和 H4（见 602822）lys16 乙酰化。Sun等人（2016）得出结论，BAP18是调节AR诱导的反式激活的表观遗传修饰剂。

通过转录组分析，Zhang et al.（2018）将ARLNC1（618053）鉴定为前列腺谱系特异性lncRNA，通过ARLNC1启动子区的AR结合位点直接受AR调控。进一步的分析确定FOXA1（602294）是ARLNC1的额外调节因子，AR和FOXA1的表达几乎完全在前列腺组织中重叠。人类前列腺癌细胞中的 ARLNC1 敲低显着降低了 AR 表达，抑制了 AR 正向调节的基因，并上调了 AR 负向调节的基因，表明 ARLNC1 和 AR 之间存在正反馈循环。ARLNC1 和 AR 转录本共定位，作者发现 ARLNC1 的 700 至 1300 位核苷酸对于与 AR 转录本的 3 素 UTR 结合至关重要。对 ARLNC1 耗尽的前列腺癌细胞系中 AR 转录本的亚细胞定位的跟踪表明，ARLNC1 调节 AR 转录本的细胞质水平。敲除ARLNC1可抑制AR阳性前列腺癌细胞的增殖并促进细胞凋亡，与对照组相比，小鼠组织特异性敲除Arlnc1可显着降低肿瘤生长。

具有扩展的聚谷氨酰胺重复序列的 AR 蛋白的研究

Choong等人（1996）使用瞬时转染人AR表达载体的体外模型发现AR CAG重复长度与AR mRNA和蛋白质水平之间存在反比关系。与X染色体连锁脊髓和延髓肌萎缩相关的三核苷酸重复长度43和65降低了AR mRNA和蛋白质水平，但没有改变对合成雄激素的平衡结合亲和力或AR转录活性。这些发现表明，第一个 AR 外显子中多达 66 个残基的谷氨酸扩展不会改变 AR 功能活性，但会降低 AR mRNA 和蛋白质表达。

Butler et al.（1998）发现，将SBMA突变型雄激素受体（52个CAG重复序列）转染到小鼠神经母细胞瘤细胞中，可以增强雄激素受体蛋白C端截短片段的产生。74-kD 片段在表达 SBMA 雄激素受体的细胞中尤其突出。从其大小可以推断，74 kD 片段缺乏激素结合结构域，但保留了 DNA 结合结构域。因此，74 kD 片段可能在缺乏激素控制的情况下启动特定基因的转录，从而对运动神经元产生毒性。转染的神经母细胞瘤细胞的免疫荧光显微镜显示，野生型雄激素受体在激素激活后易位到细胞核，而SBMA雄激素受体主要以致密聚集体的形式定位在细胞质中，细胞核中雄激素受体蛋白很少。这些发现可以解释 SBMA 突变体与野生型雄激素受体相比转录活性的降低。

Kobayashi等（1998）表明，体外翻译的含有不同大小聚谷氨酰胺重复序列（分别为24、65和97个重复序列）的全长AR蛋白可被重组半胱天冬酶-3（CASP3;）特异性切割。600636），释放出含有聚谷氨酰胺的片段，并且切割的敏感性与聚谷氨酰胺重复长度相关。这些发现提示AR蛋白是半胱天冬酶-3裂解的“死亡底物”之一，半胱天冬酶-3可能参与SBMA的发病机制。Merry et al.（1998）发现，将具有扩展的CAG重复序列的截短的AR蛋白转染到COS-7细胞中会导致细胞死亡增加。蛋白质印迹分析表明，扩增的蛋白质在聚谷氨酰胺束内经历蛋白水解切割，并以重复长度依赖性方式形成细胞内聚集体。

Simeoni 等人（2000）利用含有不同大小（0、23 或 46 个重复）的 AR 转染的永生化运动神经元细胞，建立了一个模型来研究 SBMA 中潜在“神经毒性”聚谷氨酰胺聚集体的影响。利用修饰的AR蛋白和绿色荧光蛋白（GFP）的嵌合体，他们表明，当多聚谷氨酰胺束延长并且AR被雄激素激活时，就会发生聚集体形成。Simeoni 等人（2000）在共表达 AR 与病理长度（46 个重复）的聚谷氨酰胺和 GFP 的细胞中发现了一些营养不良的神经突的存在。细胞活力分析显示，表达病理长度的聚谷氨酰胺的细胞的生长/存活率降低，而睾酮治疗部分抵消了细胞死亡和营养不良性神经突的形成。这些观察结果表明聚集体形成和细胞存活之间缺乏相关性，并表明 SBMA 中的神经元变性可能继发于轴突/树突损伤。

McCampbell et al.（2000）证明了CREB结合蛋白（CREBBP；600140）是一种转录共激活因子，协调对多种细胞信号级联的核反应，被纳入培养细胞、转基因小鼠和 SBMA 患者组织中含聚谷氨酰胺蛋白形成的核包涵体中。尽管 CREBBP mRNA 水平增加，但在表达扩增的聚谷氨酰胺的细胞中，CREB ​​结合蛋白的可溶性水平降低。CREBBP 的过表达可以使细胞免受神经元细胞培养物中多聚谷氨酰胺介导的毒性的影响。作者提出了多聚谷氨酰胺扩张病的 CREBBP 隔离模型。

Welch和Diamond（2001）使用野生型糖皮质激素受体（GR；138040）和GR（GR-δ-109-317）的突变形式，用于研究不同细胞环境中扩展的聚谷氨酰胺AR蛋白。作者发现，野生型 GR 促进 AR 蛋白的可溶形式，并防止 NIH 3T3 细胞和培养神经元中的核聚集。相反，GR-δ-108-317 降低了多聚谷氨酰胺蛋白的溶解度，并导致非神经元细胞中核聚集体的形成。核聚集体比细胞质聚集体更快地募集热休克蛋白 Hsp70（参见 140550），并且与细胞活力下降相关。有限的蛋白水解和化学交联表明，扩增的 AR 蛋白的独特可溶形式可能是这些不同生物活性的基础。作者假设，扩展的聚谷氨酰胺蛋白的独特蛋白质关联或构象可能决定随后的细胞效应，例如核定位和细胞毒性。

Bailey等人（2002）开发了一种细胞培养系统，可以定量分析分子伴侣对扩增重复AR的生化特性的影响。作者证明，Hsp70 及其共伴侣 Hsp40（见 604572）不仅增加了扩增重复 AR 的溶解度，而且通过蛋白酶体增强了扩增重复 AR 的降解。此外，这些伴侣显着缩短了扩增重复AR的半衰期，表明分子伴侣的上调可能是多聚谷氨酰胺疾病的潜在治疗靶点。

RNA 干扰是一种在多种物种中控制不需要的基因表达的机制。为了测试RNA干扰是否可以用于特异性下调人类疾病相关转录本，Caplen等人（2002）设计了SBMA的果蝇和人类组织培养模型。评估了多种不同的双链RNA（dsRNA）抑制转录物表达的能力，其中包括含有不同CAG重复长度（16至112个重复）的截短的人雄激素受体基因。在哺乳动物细胞中，22个核苷酸的序列特异性小dsRNA挽救了由表达编码扩展的多聚谷氨酰胺束的转录本的质粒诱导的毒性和半胱天冬酶-3激活。

Lieberman et al.（2002）表明，表达野生型雄激素受体（具有 24 个 CAG 重复序列）的 MN-1 培养细胞系通过显示营养效应（包括在低血清中延长存活时间）对配体做出反应，而表达突变型受体的细胞（具有 65 个 CAG 重复）没有表现出强大的营养反应。这种部分功能丧失与突变蛋白水平降低相关，因为突变蛋白优先被泛素-氨基酸体途径降解。使用寡核苷酸阵列进行的表达分析证实，突变受体经历了部分功能丧失，并且无法调节其表达通常受到野生型受体的配体激活影响的基因子集。作者得出的结论是，多聚谷氨酰胺扩增通过促进其降解和改变其作为转录因子的活性来改变雄激素受体功能。

培养细胞中错误折叠蛋白的表达经常导致核旁包涵体的形成，称为“聚集体”。Taylor et al.（2003）表明，突变型 GFP 标记的雄激素受体（AR-112Q）形成不溶性聚集体，并被称为“聚集体”。对培养的转染细胞有毒。作者利用分子和药理学干预措施破坏聚集体的形成，发现聚集体形成蛋白的周转率加快，而通过抑制聚集体形成而减慢了周转率，变得与膜结合，并与溶酶体结构相关。Taylor et al.（2003）认为聚集体可能具有细胞保护作用，并作为细胞质招募中心促进有毒蛋白质的降解。

在体外，Szebenyi等（2003）表明，雄激素受体和含有致病性多聚谷氨酰胺（polyQ）重复序列的亨廷顿蛋白（613004）多肽直接抑制轴突的快速运输和神经突的伸长。截短的多肽的影响更大，并且在没有可检测到的形态聚集体的情况下发生。

LaFevre-Bernt and Ellerby（2003）发现人肾细胞中表达具有112个CAG重复序列的扩展AR蛋白激活3条MAP激酶通路，导致p44/42（601795）、p38（600289）和SAPK磷酸化水平增加/JNK（601158）. 仅抑制 p44/42 MAP 激酶途径可减少细胞死亡、减少扩增 AR 的裂解并减少扩增 AR 的磷酸化。LaFevre-Bernt and Ellerby（2003）推测AR蛋白514位丝氨酸的磷酸化是重复长度依赖性的，磷酸化增强了半胱天冬酶-3裂解AR并产生有毒的polyQ片段的能力。

Buchanan 等人（2004）描述了来自人类前列腺肿瘤的体细胞 AR 基因突变，该突变导致 PolyQ 束被 2 个不连续的亮氨酸残基中断（AR-polyQ2L）。与野生型 AR 相比，AR-polyQ2L 表现出域间通讯中断（N/C 相互作用）和较低的蛋白质水平，但矛盾的是反式激活活性显着增加。分子模型和对辅因子的反应表明，AR-polyQ2L 活性的增加是由于提供了比野生型 AR 更稳定的辅助蛋白招募平台。对polyQ束长度与AR功能之间关系的分析揭示了维持N/C相互作用的关键尺寸（16至29个谷氨酰胺）。由于不同种族/民族中 91% 至 99% 的 AR 等位基因编码 16 至 29 个谷氨酰胺范围内的多 Q 序列，Buchanan 等人（2004）认为 N/C 相互作用可能作为雄激素的重要组成部分而被保留下来。 -诱导的AR信号传导。

Ranganathan等（2009）发现MN-1和PC12细胞中具有65个CAG重复序列的突变AR（AR-65Q）的组成型和强力霉素诱导的表达分别与线粒体膜的去极化有关。环孢菌素 A 可以缓解这种情况，环孢菌素 A 可以抑制线粒体通透性转换孔的打开。AR-65Q 在配体存在下的表达导致活性氧水平升高，而抗氧化剂辅酶 Q10 和艾地苯醌处理可阻断该活性氧水平。MN-1细胞中65Q突变的AR蛋白也导致Bax（600040）、半胱天冬酶-9（CASP9；602234）、半胱天冬酶-3（CASP3; 600636）。过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1A（PPARGC1A；SBMA 敲入小鼠受影响组织中的 604517）和 SOD2（147460）。MN-1和PC12细胞的亚细胞分级分离和电镜显示AR-65Q突变体与线粒体相关。Ranganathan 等人（2009）得出结论，SBMA 细胞和动物模型中存在线粒体功能障碍，要么通过对核编码线粒体基因转录的间接影响，要么通过突变 AR 蛋白对线粒体的直接影响，或两者兼而有之。

▼ 测绘

Migeon等（1981）通过体细胞杂交发现，雄激素受体位点位于Xq13和Xp11之间，且接近PGK（311800）位点。从 1 次重排中的发现来看，它可能位于 Xq11 区域，并且那里有断裂。与小鼠 Tfm 细胞缺乏互补表明同源性。然而，重排一定是在进化过程中发生的，因为 Tfm 基因座并不靠近小鼠的着丝粒。Wieacker 等人（1985）报道了与人类 TFM 基因座定位于着丝粒附近的近端 Xq 一致的发现，他们发现一位女性携带者对称为 p8 的探针的 RFLP 杂合，该探针位于 Xcen 和 Xq13 之间；4 名受影响的儿童遗传了相同的 p8 等位基因。

Wieacker等人（1987）在2个睾丸女性化家系和1个Reifenstein综合征家系中发现疾病表型与DNA标记DXS1之间存在密切联系（事实上，没有重组）。假设这 2 种疾病是等位基因，汇总数据导致在 θ = 0.0 时最大 lod 得分为 3.5。

Lubahn等人（1988）利用核受体家族DNA结合域的共有核苷酸序列，从流式分选的人类X染色体文库中克隆了人类AR基因组DNA。他们通过研究人类 X 染色体片段化的人类与啮齿动物杂交体，将该基因定位于着丝粒和 Xq13 之间的区域。Brown 等人（1989）使用克隆的 AR cDNA，通过分析分离 X 染色体部分的体细胞杂交组，将 AR 基因定位于 Xq11-q12。他们还发现了 RFLP，该 RFLP 可用于各种形式的遗传性雄激素不敏感的连锁分析。

Imperato-McGinley 等人（1990）在已知受影响最广泛的完全雄激素不敏感（CAIS）家族中（生活在多米尼加共和国）发现了与 DXS1 和 PGK1 的联系，将 AR 基因定位于 Xq11 和 Xq13 之间的区域。DXS1 和 AR 之间的关联显示在 theta = 0.06 时峰值 lod 得分为 3.2。PGK1和AR之间没有发现重组；在 theta = 0.0 时，峰值 lod 得分为 2.9。尽管AR和PGK1都位于DXS1的远端，但无法确定两者的序列。使用跨越 AR 基因各个部分的 3 个 cDNA 探针，他们可以证明限制性片段模式没有异常，这表明基因缺陷不是缺失，而是点突变或小插入/缺失。

▼ 分子遗传学

Patterson等人（1994）描述了一个AR基因突变数据库，其中包括114个独特的突变。Gottlieb 等人（1996）描述了他们的 AR 突变数据库的最新版本，其中包含 212 个条目，代表 239 名雄激素不敏感综合征（300068）或前列腺癌（176807）患者，携带 155 种不同的 AR 突变。Gottlieb et al.（1997）指出，他们数据库中报告的突变数量已从212个增加到272个。为了补充数据库，他们构建了AIS表型和前列腺癌的突变图谱，对突变类型的数量和种类进行了分类，并列出了有关 CpG 位点突变的多重性的信息。

Gottlieb等人（2004）在AR基因突变数据库的更新中指出，在过去的3年里，报告的突变已从374个增加到605个，描述的AR相互作用蛋白的数量从23个增加到70个。此外，在雄激素不敏感综合征和前列腺癌病例中均报告了沉默突变。该数据库还纳入了有关脊髓延髓肌萎缩症（SBMA；313200），这是由 AR 基因外显子 1 中的 CAG 重复以及与乳腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌和前列腺癌以及男性不育风险相关的 CAG 重复长度变异引起的。

Mooney et al.（2003）提出了一种区分 AR 基因中引起疾病​​的突变和与疾病相关但没有因果作用的突变的方法。他们使用了相似基因之间核苷酸保守性的测量方法以及之前被确定为各种形式的 AIS 和前列腺癌致病的 AR 突变。致病突变的保守程度与 AIS 表型的严重程度相关，经实验证明，与前列腺癌相关的突变发生在该基因的高度保守区域。

为了调查 AR 基因中 CAG 重复长度所指示的雄激素敏感性是否在肾上腺功能早现的发病机制中起作用，Lappalainen 等人（2008）对 73 名早产儿的芬兰白人儿童进行了横断面关联研究。肾上腺初现（10名男孩和63名女孩）和97名年龄和性别匹配的健康对照（18名男孩和79名女孩）。通过CAGn长度和X染色体失活分析确定甲基化加权CAGn（mwCAGn），并记录临床表型。肾上腺早现受试者的mwCAGn显着短于对照组（平均差（95%置信区间）；0.76（0.14-1.38）；P = 0.017）。AR 基因 mwCAGn 与两组中的雄激素或 SHBG（182205）水平均不相关。与 BMI 较高的儿童相比，BMI 较低的肾上腺早现儿童的 mwCAGn 平均值显着缩短；与 BMI 相同的健康儿童相比，BMI 较低的肾上腺早现儿童的 mwCAGn 平均值显着缩短。Lappalainen等（2008）得出结论，AR基因CAGn多态性可能在肾上腺早现的发病机制中发挥重要作用，尤其是在瘦儿童中。

尿道下裂和隐睾

由于多态性CAG和GGN片段调节AR功能，Aschim等人（2004）研究了这些多态性与尿道下裂（300633）和隐睾（见219050）之间是否存在关联。通过对诊断为尿道下裂和隐睾的患者和对照患者的 DNA 进行直接测序来进行基因分型。患有尿道下裂的受试者被分为腺体尿道下裂、阴茎尿道下裂和阴茎阴囊尿道下裂亚组。与对照组（P = 0.001）和阴茎尿道下裂患者相比，隐睾患者的中位 GGN 长度显着较高（24 vs 23）（P = 0.003）或龟头和阴茎阴囊尿道下裂患者（P = 0.018）。隐睾患者（65/35%）与对照组（31/54%）和阴茎尿道下裂患者（69/31）相比，GGN 24或以上与GGN = 23的病例频率存在显着差异（P = 0.012） %）与对照组（P = 0.035）或腺状尿道下裂或阴茎阴囊尿道下裂合并（32/55%）（P = 0.056）相比。病例和对照之间的 CAG 长度没有显着差异。

雄激素不敏感综合症

McPhaul等人（1992）分析了来自22个不相关受试者的AR基因的核苷酸序列，这些受试者的激素结合结构域具有取代突变。11 例具有完全睾丸女性化的表型，4 例具有不完全睾丸女性化的表型，7 例具有 Reifenstein 综合征。功能缺陷包括 10 名受试者缺乏配体结合，以及分别有 10 名和 2 名受试者的配体结合定性或定量缺陷。他们观察到，21个取代突变中有19个（90%）聚集在约占激素结合结构域35%的2个区域，即氨基酸726和772之间以及氨基酸826和864之间。这些区域之一与人类甲状腺激素受体的一个区域同源，该区域是导致甲状腺激素抵抗的已知突变簇位点，这意味着 AR 基因中突变的定位并非巧合。

Quigley等人（1992）在一个有3名成员患有完全型雄激素不敏感综合征的家庭中发现受影响者的AR基因完全缺失，并表明该突变起源于母亲曾祖父的种系索引患者的。Quigley等人（1992）指出，对至少60名无关人员进行了突变分析，其中大约一半的人发现了明显的单碱基对突变；该突变产生了氨基酸序列的改变，引入了提前终止密码子，或者在一种情况下，导致了异常的 mRNA 剪接（Ris-Stalpers et al., 1990）。完全或部分基因缺失似乎是雄激素不敏感综合征的罕见分子原因。Quigley等人（1992）指出，他们家族中受影响的个体大阴唇上有稀疏、细密、金色的毳毛，并强调这不应被称为阴毛。青春期毳毛转变为成人耻骨和腋窝区域特有的更长、更粗、更黑的终毛，是雄激素依赖性的。他们建议术语“稀疏阴毛”仅用于指与正常雄激素依赖性终毛质量相同但数量减少的毛发，并且术语“完全雄激素不敏感综合征”保留用于那些完全雄激素不敏感综合征的患者。缺乏真正的性毛发。

McPhaul等人（1993）总结了31名患有各种形式的雄激素抵抗综合征的无关受试者的AR基因突变谱。大多数突变是由于核苷酸变化导致开放解读码组内的过早终止密码子或单个氨基酸替换，并且大多数这些替换位于雄激素受体的 3 个区域：DNA 结合域和 2 个片段。雄激素结合域。已发现部分或完全基因缺失的情况较少见。Sultan等人（1993）列出了在完全雄激素不敏感综合征患者中观察到的AR基因中的45种不同突变，以及在部分雄激素不敏感综合征（PAIS）患者中发现的27种突变。

Murono 等人（1995）在 4 个雄激素不敏感家族的 5 名受试者中发现了雄激素受体类固醇结合域的突变。其中 4 名受试者（包括 2 名同胞）患有 CAIS；1名生殖器不明的受试者存在错义突变（313700.0008）。

Rodien等人（1996）报道了3名相关AR基因突变（M780I；M780I；313700.0039）。两名受影响的家庭成员具有女性表型，有 Tanner 2 期阴毛，表明几乎完全雄激素不敏感。第三位受试者是患有会阴阴囊尿道下裂和隐睾的男性，表明雄激素敏感性降低但残留。对生殖器皮肤成纤维细胞的 5-α-还原酶活性进行分析，发现男性的雄激素受体结合能力高于 2 名女性表型患者。同一家族的不同受影响的 46,XY 成员中的相同突变可导致不同的临床表型，这表明 AR 基因型不能准确预测所有雄激素不敏感家族的表型。

Jakubiczka 等人（1997）在 14 名完全雄激素不敏感的患者中发现了 7 名 AR 基因突变。作者得出以下结论：仅在少数 CAIS 病例中报告了主要的结构异常，例如缺失。当 DNA 和类固醇结合域都被删除时，就会产生完全的雄激素抵抗。轻微的结构异常，例如 1 个或几个核苷酸的缺失或插入，也很罕见。如果阅读框架受到干扰，就会产生 CAIS，就像睾丸女性化的情况一样。单碱基突变是 AR 基因中最常见的类型。

AR 基因的过早终止密码子通常与完全雄激素不敏感综合征有关。Holterhus等人（1997）鉴定出一名成年患者，其46,XY核型在AR基因的外显子1（313700.0042）中携带提前终止密码子，该患者表现出部分男性化的迹象：阴毛Tanner阶段4和阴蒂增大。没有其他家庭成员受到影响。测序凝胶的检查鉴定出野生型等位基因，表明嵌合体。此外，由突变引起的独特AftII识别位点的消除并不完全，从而证实了嵌合现象。正常的雄激素结合研究表明野生型 AR 在患者的生殖器皮肤成纤维细胞中表达。Holterhus 等人（1997）得出结论，AR 基因的体细胞嵌合将表型转变为比单独突变等位基因的基因型所预期的更高程度的男性化。

McPhaul等人（1997）使用重组腺病毒在成纤维细胞培养物中传递雄激素反应基因，以测定正常受试者和具有不同形式雄激素抵抗的患者的AR功能。他们研究了 3 组已知或疑似 AR 功能缺陷的患者，包括患有 Reifenstein 综合征、脊柱延髓肌萎缩和严重形式的孤立性尿道下裂的患者。当使用这种方法进行测定时，莱芬斯坦综合征患者的 AR 功能介于正常对照和睾丸完全女性化患者之间。作者得出的结论是，在脊柱延髓肌萎缩患者和一些患有严重形式的孤立性尿道下裂的患者中建立的成纤维细胞中可以检测到有缺陷的 AR 功能，其中包括 2 名具有正常 AR 基因序列的患者。

Hiort 等人（1998）证明，在 AIS 中，从头突变，特别是体细胞新突变的发生率出乎意料地高。Gottlieb et al.（2001）在蒙特利尔的AR基因突变数据库中发现了25例由于AR基因的相同突变而导致不同程度的雄激素不敏感的病例。在其中 5 个病例中，表型变异是由于体细胞嵌合体所致，即仅在雄激素敏感组织的某些细胞中发生的体细胞突变。

Holterhus等人（1999）报道了一名46，XY新生儿，其生殖器不明确且AR基因突变（313700.0005）。直接 DNA 测序和仅对含有突变的基因组 DNA/PCR 片段进行不完全 NlaIII 消化显示突变型和野生型雄激素受体等位基因的共存。由于患者是唯一受影响的家庭成员，并且由于母亲中仅存在野生型雄激素受体DNA序列，Holterhus等人（1999）得出结论，该突变在合子后阶段从头发生，导致体细胞嵌合。对患者培养的生殖器皮肤成纤维细胞上甲基三烯醇酮结合的分析揭示了两种功能不同的雄激素受体的表达。这一发现证实了患者的体细胞嵌合现象，并表明先证者出乎意料地强烈男性化的最可能的分子机制是通过部分体细胞表达的野生型 AR 的雄激素作用。

Holterhus et al.（1999）介绍了 5 名患者体细胞嵌合体的临床和分子谱。他们建议，在所有嵌合个体中都需要考虑野生型雄激素受体的功能相关表达，并且应该相应地调整治疗。

Holterhus et al.（2000）报道了一个有 4 名受影响个体的家庭，其中包括 3 个兄弟和他们的叔叔，表现出明显不同的外生殖器。他们检测到相同的leu712-to-phe（L712F；313700.0050）每个受试者的AR突变。他们证明712F AR可以在睾酮的生理浓度范围内将其功能从低于正常状态转变为正常状态。作者得出的结论是，考虑到早期胎儿发育过程中睾酮浓度的个体差异和时间依赖性变化，他们的观察结果说明了不同配体浓度对 AIS 表型变异的不同病例的潜在影响。

McPhaul和Griffin（1999）回顾了导致男性表型异常的AR缺陷谱，以及异质AR突变的临床特征，包括它们对AR蛋白结构及其频率和基因位置的影响。

Poujol 等人（2002）整合临床、分子和结构数据来研究 AR 配体结合和激活的特征。他们寻找 AIS 中被取代的残基，这些残基在不同 AR 物种中是保守的，但在其他类固醇受体中却有所不同，从而表明在雄激素结合特异性中发挥作用。在符合这些特征的残基中，他们关注的是第743位的甘氨酸，其天然取代为谷氨酸（G743E；313700.0057）和缬氨酸（G743V；313700.0056）与不同的雄激素抵抗表型相关。两种取代的后果以及制造的最小甘氨酸到丙氨酸突变的后果一起进行了评估。体外实验强调了从丙氨酸到缬氨酸以及随后的谷氨酸的AR突变体中结合和反式激活效率的逐渐损害。结构分析显示了这些取代在原子水平上的后果，并表明核受体超家族之间的局部组织存在差异。作者得出的结论是，这种综合方法为进一步研究 AIS 中的 AR 结构-功能关系提供了有用的工具。

Xu et al.（2003）描述了一名患有 CAIS 的 3 个月大的女孩，她在出生后不久就注意到腹股沟疝的选择性修复术时被诊断出来。她的核型为 46,XY，X 染色体倒位，其中一个断裂破坏了 AR 基因。奇怪的是，表型正常的母亲在一个 X 染色体中也携带这种倒位。一位姨妈患有 CAIS，核型为 46,inv（X）,Y。这位阿姨在5岁时接受了腹股沟疝气修复手术，此时发现了睾丸。一年后，由于担心潜在的恶性肿瘤，她接受了性腺切除术。16岁时，她患有原发性闭经，身高180厘米。

Melo等人（2003）研究了来自20个家庭的32名因雄激素不敏感综合征而患有男性假两性畸形的受试者，其中9名患有CAIS，11名患有PAIS。他们分析了雄激素受体基因的整个编码区，发现所有患有 CAIS 的家族以及 11 个患有 PAIS 家族中的 8 个家族中都存在突变。他们发现了 15 种不同的突变，其中 5 种尚未被描述。他们将 25 名 AIS 受试者的详细临床和激素特征与基因型进行了比较，并通过突变分析证实了这些特征。

Pitteloud 等人（2004）报道了一名 61 岁男性，患有雄激素不敏感和巧合的功能性低促性腺激素性性腺功能减退症。虽然功能性促性腺激素低下性性腺功能减退症在男性中尚未得到充分认识，但据报道，重大压力会导致男性下丘脑-垂体-性腺轴短暂抑制。该患者因心肌梗塞入院时出现男性化不足、青春期发育最小、性腺睾酮水平低下和促性腺激素水平低，与先天性低促性腺激素性性腺功能减退症一致。由于AR配体结合域中的ser740突变为cys（313700.0059），患者被发现患有PAIS。随后的研究证实他患有 PAIS 特征性的促性腺激素和性类固醇异常。作者得出的结论是，这是首例报告的 PAIS 病例，其表现出由急性疾病和皮质类固醇治疗引发的可逆性促性腺激素低下生化特征。

Kohler et al.（2005）指出，在70%的AIS病例中，AR突变通过携带者母亲以X染色体连锁隐性方式遗传，但在30%中，突变是从头产生的。当合子阶段之后发生从头突变时，它们会导致体细胞嵌合体，这是晚年男性化的重要考虑因素，因为突变型和野生型受体都会表达，以及遗传咨询。作者报告了 6 名因 AR 体细胞突变而患有 AIS 的患者，以及 1 名患有体细胞嵌合体的母亲，她两次遗传了该突变。在 4 名 PAIS 患者中，3 名在出生或青春期出现自发或诱导的男性化。这些病例强调了残余野生型 AR 对男性化的关键作用，因为相同的突变在遗传时会导致 CAIS。他们还报告了在 CAIS 患者中检测到的 2 种新的 AR 突变，具有体细胞镶嵌现象。因此，残余的野生型受体并不总是导致男性化。当在指示病例中发现生殖系从头 AR 突变时，不能排除由于母亲体内可能存在生殖细胞嵌合而导致遗传给第二个孩子的风险。然而，鉴于 AR 从头突变的数量较多且此类报告很少，这种风险似乎非常低。

脊髓和延髓肌萎缩症

La Spada and Fischbeck（1991）和La Spada et al.（1991）提出证据表明X染色体连锁脊髓和延髓肌萎缩是由于AR基因第一个外显子（313700.0014）编码的多谷氨酰胺束的突变所致。这些突变包括编码区多态串联 CAG 重复序列大小的增加。这些扩增的重复序列与该疾病绝对相关，在 35 名不相关的患者中出现，而在 75 名对照者中则没有出现。他们在 15 个家系中与该疾病分离，在 61 个减数分裂中没有重组；最大 lod 得分 = 13.2，theta = 0。观察到 11 个不同的疾病等位基因，表明这种关联不太可能代表连锁不平衡。Griffin（1992）综述，雄激素抵抗的“临床谱”已包括男性不育综合征和男性发育不足综合征；这一新发现扩大了范围。

Caskey等人（1992）回顾了在两种最常见的遗传性疾病脆性X综合征（300624）和强直性肌营养不良（160900）以及SBMA中发现的三联体重复突变。Biancalana 等人（1992）在一个有 4 代受影响成员的家庭中指出了与脆性 X 综合征和强直性肌营养不良的其他相似之处：突变等位基因在从父母传给孩子时不稳定，有记录的变异从 46 到53 个 CAG 重复序列和大小增加的趋势（17 个事件中 7 个增加和单个减少），从男性遗传时表现得比从女性遗传时更强。还有证据表明异常等位基因的体细胞不稳定性有限，可观察到的变异高达 2 至 3 个重复。

前列腺癌

Newmark 等人（1992）在 26 例未经治疗的器官局限性 B 期前列腺癌样本中的 1 例中，在激素结合域内高度保守的区域中发现了 AR 基因（313700.0013）的体细胞突变。大量的突变片段表明它存在于具有生长优势的细胞中。作者推测，导致持续表达的 AR 基因体细胞突变可能导致雄激素非依赖性前列腺癌。

雄激素受体基因中出现的多态性CAG重复序列的长度与雄激素受体的转录活性呈负相关。拥有极长 CAG 重复长度的男性会出现临床雄激素不敏感，可能与受体转录活性降低有关。前列腺癌的发生依赖于雄激素。由于较短的CAG重复长度与AR的高转录活性相关，Irvine等人（1995）提出，重复长度较短的男性患前列腺癌的风险较高。一些间接证据与这一假设是一致的。非裔美国人的 AR 基因中 CAG 重复长度普遍较短，因此前列腺癌的发病率和死亡率较高（Coetzee and Ross，1994）。此外，由于X连锁，兄弟的疾病史比父亲的疾病史具有更大的风险。在此背景下，Giovannucci等人（1997）在医师健康研究中进行了一项巢式病例对照研究，该研究对1982年至1995年间检测到的587例新诊断的前列腺癌病例和588例未患前列腺癌的对照进行了研究。他们发现，较少的雄激素受体基因 CAG 重复序列与较高的前列腺癌风险之间存在关联。特别是，较短的 CAG 重复序列与以前列腺外扩展、远处转移或高组织学分级为特征的癌症相关。CAG 重复长度的变异与低级别或低阶段疾病无关。

为了测试人类前列腺癌的临床参数和CAG重复长度之间的关联，Hardy等人（1996）分析了109名患者的正常淋巴细胞DNA。患者中位年龄为63岁（范围42至83岁），其中104名白人、2名非裔美国人、1名亚洲人、2名其他种族。对于 A、B、C 和 D 期疾病患者，中位重复长度分别为 25、22、22 和 23。观察到CAG重复长度与发病年龄之间存在显着相关性，而与分期、诊断时前列腺特异性抗原水平以及前列腺特异性抗原复发时间的相关性并不显着。较短的 CAG 重复长度可能与年轻男性患前列腺癌有关。

Chang等人（2002）发现，与211名对照者（59%）相比，159名孤立遗传性前列腺癌病例（71%）和245名散发性前列腺癌病例（68%）中携带16个或更少GGC重复序列的AR等位基因频率显着增加。没有观察到 CAG 重复序列与前列腺癌风险之间存在关联的证据。通过参数分析和男性限制 X染色体连锁传递/不平衡测试进行连锁测试，发现了类似的结果。

与 AR 基因中扩展的聚谷氨酰胺重复序列相关的其他男性特异性表型

Macke et al.（1993）使用3种互补的方法来检验AR基因中的序列变异在男性性取向的发展中起着因果作用的假设：使用成对的同性恋兄弟进行连锁分析，测量单个片段中的重复长度。已知在群体中高度可变的氨基酸，并直接筛选核苷酸序列变化。分析表明，同性恋兄弟的雄激素受体等位基因不一致和一致的可能性一样大。同性恋组和对照组的聚甘氨酸或多聚谷氨酰胺束长度分布之间不存在大规模差异；编码区序列变异在同性恋男性的雄激素受体基因中并不常见。变性梯度凝胶电泳（DGGE）筛选鉴定出2个罕见的氨基酸取代，ser205-to-arg和glu793-to-asp，其生物学意义尚不清楚。

张等人（1994）通过对大约4,300个人类精子进行分型，研究了人类AR基因中CAG三核苷酸重复的不稳定性。虽然 20 至 22 次重复的等位基因的突变率与家族分析显示的相似，但具有 28 至 31 次重复的等位基因的突变率高出 4.4 倍，收缩数量与扩张数量之比为 9 比 1。作者认为，疾病-引起等位基因可能对两种不同的突变机制敏感，一种主要导致收缩，另一种导致三核苷酸扩张。

Tut et al.（1997）假设AR基因的变化可能在某些与精子发生受损相关的男性不育症病例中发挥作用。为了检验这一假设，他们检查了 153 名精子生成缺陷患者的聚谷氨酰胺和聚甘氨酸重复序列的长度，并将其与 72 名已证实具有生育能力的正常对照者的长度进行了比较。聚甘氨酸道与不孕症之间没有显着关联。然而，AR中含有28个或更多谷氨酰胺的患者，生精受损的风险增加超过4倍（95% CI，4.9至3.2），且生精缺陷越严重，生精时间越长的患者比例越高。谷氨酰胺重复。当多聚谷氨酰胺束较短（23个或更少的谷氨酰胺）时，精子发生缺陷的风险减半。使用含有 15、20 或 31 个 Gln 重复序列的 AR 构建体和带有雄激素反应元件启动子的荧光素酶报告基因进行的全细胞转染实验证实了 Gln 数量和反式调节活性之间的反比关系。免疫印迹分析表明，具有较长 Gln 重复序列的 AR 的雄激素性降低不太可能是由于 AR 蛋白水平的变化所致。作者得出的结论是，AR 聚谷氨酰胺束的长度与精子发生缺陷的风险之间存在直接关系，这是由于谷氨酰胺束较长时 AR 功能能力下降所致。

Dowsing等人（1999）对35名男性不育症患者的雄激素基因进行了表征。30 人患有特发性无精症或少精症，这些男性的 CAG 重复束明显长于对照组（平均 23.2 vs 20.5；p = 0.0001）。生育能力男性的 CAG 重复长度为 20 的几率比患有生精障碍的男性高 6 倍。

Kooy等人（1999）报道了3个患有智力低下、行为问题、marfanoid习惯和正常男性生殖器的兄弟，他们的AR基因中有一个收缩的CAG重复（8个重复，而通常看到的11至33个重复）。作者得出结论，不能排除 AR 基因中的短 CAG 重复与观察到的表型之间的因果关系。

Lim et al.（2000）研究了较长的AR（Gln）n重复序列是否与中度至重度男性化不足相关。研究的 78 名男性化不足的 46,XY 男性的临床特征包括部分融合或未融合的阴囊、小阴茎和尿道下裂。男性化不足组的平均 AR（Gln）n 长度（中位数 25，四分位距 23-26）显着大于 850 名对照组（中位数 23，四分位距 22-26，p = 0.002）。男性化不足组中具有 23 个或更多重复序列（相对于 22 个或更少重复序列）的优势比为 2.51（95% CI，1.41-4.48）。每增加一次重复的优势比估计增加 9.07%。作者推测，生殖器男性化不足和孤立的男性因素不育与 AR（Gln）n 长度之间的关联提供了进一步的证据，表明它们可能代表同一疾病过程的不同严重程度。

正常男性的精子数量为 20 至 3 亿/mL，没有任何内分泌参数变化的迹象，这一事实导致 von Eckardstein 等人（2001）认为雄激素信号转导的遗传变异可能很重要。他们将 AR 中不同数量的 CAG 重复序列与射精参数正常的男性（62 名父亲和 69 名志愿者参与临床试验）的精子浓度进行了比较。在多变量分析中，CAG 重复长度在志愿者和父亲之间没有差异，但与精子浓度显着相关，系数为 -0.25。当与一组不育男性（14 名有不孕家族史和 30 名无不育家族史）进行比较时，没有发现这种相关性。作者得出的结论是，在正常生育人群中，CAG 重复序列较短的男性精子产量最高，AR 多态性有助于正常男性精子发生的效率，但在男性不育中并不起主导作用。

Zitzmann等人（2001）在110名25至50岁的健康男性中研究了CAG多态性、血清性激素水平、心血管危险因素以及血流介导和硝酸盐诱导的肱动脉血管舒张之间的相互作用。CAG重复次数与血清总睾酮或游离睾酮浓度没有显着相关性。逐步多元回归分析显示CAG重复次数与血清高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平和血流介导的血管舒张呈正相关。CAG重复序列与HDL胆固醇的关联与体脂肪含量和血清游离睾酮水平无关，两者均与HDL胆固醇呈显着负相关。作者得出的结论是，AR 基因中的 CAG 重复次数较少意味着 HDL 胆固醇水平较低和内皮对缺血的反应降低的可能性更大，而这些是冠心病的重要危险因素。

Zitzmann等人（2003）研究了AR CAG（n）重复长度对睾酮替代性性腺功能减退男性（69名原发性性腺功能减退症和62名继发性性腺功能减退症）前列腺体积和生长的影响。平均前列腺大小从 15.8 +/- 6.1 毫升增加到 23.0 +/- 6.8 毫升。包括协变量的方差分析显示初始前列腺大小取决于年龄和基线睾酮水平，但不取决于（CAG）n 的数量。替代睾酮水平下的前列腺每年生长和绝对前列腺大小强烈依赖于（CAG）n，较长重复次数的治疗效果较低。与（CAG）n 小于 20 的男性相比，（CAG）n 大于 20 的男性在睾酮替代治疗下前列腺尺寸至少为 30 ml 的优势比为 8.7（95% CI, 3.1-24.3） ; p小于0.001）。这一观察结果与年龄密切相关，40 岁以上男性的比值比更为明显。作者得出结论，这项针对性腺功能减退男性雄激素替代的首次药物遗传学研究证明了 AR 基因（CAG）n 多态性对前列腺生长的显着影响。

Zitzmann等人（2004）分析了77名新诊断和未经治疗的Klinefelter综合征和47,XXY核型患者的表型和临床特征，以了解X染色体失活和AR（CAG）n长度的假定影响。在 48 名性腺功能减退并接受 T 替代疗法的男性中，研究了药物遗传学效应。较短的（CAG）n等位基因优先失活。（CAG）n长度与身高呈正相关。骨密度和臂展与身高的关系与（CAG）n 长度成反比。长（CAG）n 的存在可以预测男性乳房发育症和较小的睾丸，而短（CAG）n 则与稳定的伴侣关系和需要更高教育水平的职业相关，并且根据家庭背景进行校正。存在较长（CAG）n 的男性在生命早期被诊断的趋势。在睾酮替代下，（CAG）n较短的男性表现出更严重的黄体生成素（LH；LH；参见152780）水平，增强前列腺生长，以及更高的血红蛋白浓度。睾酮替代的影响经过药物遗传学修饰，并且通过功能更强的短（CAG）n 等位基因的优先失活而放大了这一发现。

Zinn et al.（2005）研究了 AR CAG（n）重复长度对 Klinefelter 综合征表型变异的作用。CAG（n）重复长度与阴茎长度呈负相关，阴茎长度是早期雄激素作用的生物学指标。嵌合现象、印记和倾斜 X 失活并不能解释克兰费尔特综合征表型的变异性。Zinn 等人（2005）得出结论，AR 编码序列中的正常遗传变异可能在早期睾丸衰竭和循环睾酮水平低于正常的情况下具有临床意义，如克兰费尔特综合征中发生的情况。

与女性特异性表型的关联

Calvo et al.（2000）发现，在患有或不患有高雄激素血症的女性中，AR CAG 重复次数与多毛症之间没有关联。67 名受试者中有 10 名（14.9%）发现 X 染色体失活偏斜（3 名特发性多毛症，5 名高雄激素性多毛症，2 名对照者）；p = 0.746），不显着。

探讨AR CAG重复序列在多囊卵巢综合征（PCOS；184700），Mifsud et al.（2000）测量了 91 名超声诊断为多囊卵巢、月经周期不规则和无排卵性不孕症的患者的长度，并将其与 112 名经证明具有生育能力且月经规律的对照受试者进行了比较。他们比较了血清睾酮水平低于正常实验室平均值的患者与血清睾酮水平较高的患者之间的 CAG 长度差异。与睾酮高于 1.73 nmol/L 的患者相比，血清睾酮低于 1.73 nmol/L 的无排卵患者的平均 CAG 双等位基因长度有较低的趋势。当仅考虑每个个体的较短等位基因时，低睾酮水平和高睾酮水平患者之间的 CAG 长度差异非常显着。数据中种族差异也很明显；与中国受试者相比，印度受试者的 AR-CAG 长度明显较短。作者得出结论，他们的数据表明短 CAG 重复长度与血清雄激素水平低的无排卵患者亚群之间存在关联，这表明这些患者多囊卵巢的致病机制可能是由于与短 AR 等位基因相关的内在雄激素活性增加。

Hickey 等人（2002）通过 X 失活分析比较了 83 名患有 PCOS 的生育女性和 122 名不孕女性的 CAG 重复等位基因的频率分布及其表达模式，这些女性都是澳大利亚白种人。还对 831 名主要生育能力的澳大利亚女性进行了人口比较。与生育对照组（p 小于 0.05）和一般人群（p 小于 0.01）相比，患有 PCOS 的不孕女性表现出更高的 CAG 等位基因或双等位基因频率，大于 22 次重复。在 PCOS 中也观察到较长 CAG 重复等位基因的优先表达，并与血清 T 升高相关。作者得出结论，AR（CAG）n 基因位点和/或其差异甲基化模式影响导致 PCOS 的疾病过程。

为了阐明AR、ESR1（133430）和ESR2（601663）基因变异对绝经前女性血清雄激素水平的可能作用，Westberg等（2001）研究了AR基因的CAG重复多态性、TA重复多态性。在 270 名女性的人群队列中，研究了 ESR1 基因的 CA 重复多态性和 ESR2 基因的 CA 重复多态性。与 CAG 重复序列较长的女性相比，AR 基因中 CAG 重复序列相对较少的女性，导致受体转录活性较高，血清雄激素水平较高，但 LH 水平较低（见 152780）。ESR2基因的CA重复也与雄激素和性类固醇激素结合球蛋白（SHBG；182205）等级；因此，重复区域相对较短的女性比 CA 重复区域较多的女性表现出更高的激素水平和更低的 SHBG 水平。相比之下，ESR1 基因的 TA 重复与所测量的任何激素的水平均无关。作者得出结论，绝经前女性的血清雄激素水平可能受到 AR 基因和 ESR2 基因变异的影响。

Giguere等人（2001）在一项针对255名加拿大乳腺癌女性（114480）和461名对照者的研究中发现，AR CAG重复长度为39或更少的女性患乳腺癌的风险显着降低（比值比为0.5） ）与 CAG 重复长度大于 40 的女性相比。这种关联在绝经后女性中更强（比值比为 0.3）。Giguere等人（2001）得出结论，CAG重复序列的短等位基因对乳腺癌有保护作用，并认为这种保护作用是对雄激素的反应和敏感性增加的结果，这可能会抑制乳腺癌细胞的生长。

为了检验性早熟阴毛的发生风险以及卵巢雄激素过多症的后续特征可能与雄激素受体敏感性的遗传变异有关这一假设，Ibanez 等人（2003）比较了患有早熟阴毛的巴塞罗那西班牙女孩与西班牙控制并检查了 CAG 数量与初​​潮后卵巢高雄激素血症临床代谢表型之间的关系。性早熟女孩的平均 CAG 数量比对照组短（PP vs 对照组：平均值，范围：21.3, 7-31 重复 vs 22.0, 15-32，p = 0.003），并且 20 次或更少的短等位基因比例更高（37.0） % vs 24.6%，p = 0.002）。在阴毛早熟的初潮后女孩中，较短的 CAG 数量与 GNRH（152760）激动剂反应较高的 17-羟基孕酮水平相关，表明卵巢雄激素过多症；更高的睾酮水平、痤疮和多毛症评分；以及更多的月经周期不规律。作者得出结论，较短的 AR 基因 CAG 数量表明雄激素敏感性增加，增加了性早熟和随后的卵巢雄激素过多症的风险。

为了评估青春期早熟儿童外周血白细胞（PBL）和雄激素靶组织中 AR 功能是否存在异常，Vottero 等（2006）研究了 25 名 PP 女孩、23 名青春期前儿童和 20 名 Tanner 期女孩二、青春期发育。在PP患者的PBL中，AR基因甲基化显着低于青春期前儿童（p小于0.01），与Tanner II期青春期发育的女孩相似。检测到PBLs中AR基因甲基化与正常儿童的年龄呈负相关。PP 患者的 CAG 重复平均次数低于青春期前和 Tanner 期女孩，尽管两组中的平均 CAG 重复次数都在一般人群的正常范围内。Vottero et al.（2006）得出结论，在 PP 患者中观察到的 AR 活性增加，如 AR 基因甲基化模式减少所表明的，加上较短的 CAG 重复序列的存在，可能会导致毛囊对类固醇激素过敏，因此导致阴毛过早发育。

Shah 等人（2008）通过对 330 名 PCOS 女性和 289 名对照者的研究发现，AR 基因中较小的 CAG 重复双等位基因平均值与 PCOS 发病率增加相关。病例与对照相比，X 染色体失活没有差异；然而，在非随机失活的子集中，携带较短 CAG 等位基因的染色体在 PCOS 女性中优先活跃。

Chatterjee et al.（2009）调查了78名患有卵巢早衰（POF；POF；参见 311360）和 90 名对照者，发现 POF 女性的平均 CAG 重复长度明显长于对照者（p 小于 0.001）。22 和 24 CAG 重复等位基因在患者中出现频率最高（分别为 15.38% 和 12.8%），而 19 CAG 重复等位基因在对照中出现频率最高（12.2%）。Chatterjee 等人（2009）提出，CAG 重复序列长度可能是 POF 的致病因素，至少在一部分印度女性中如此。

与骨关节炎的关系

Fytili 等人（2005）在由 158 名希腊特发性膝关节骨关节炎患者（见 165720）和 193 名对照组组成的病例对照队列中研究了 -1174（TA）n 的长（L）和短（S）等位基因、ESR1、ESR2和雄激素受体基因分别有1092+3607（CA）n和172（CAG）n重复多态性。当根据各种危险因素调整比值比时，观察到ESR2和AR基因为LL基因型的女性患骨关节炎的风险显着增加（分别为p = 0.002和0.001）。

▼ 群体遗传学

Edwards等人（1992）证明，AR基因外显子1中CAG重复次数的分布在非裔美国人中最低，在非西班牙裔白人中居中，在亚洲人中最高。等位基因大小的分布在非裔美国人中呈双峰分布，并且仅在非裔美国人中存在偏离哈迪-温伯格平衡的情况。Irvine等人（1995）研究了非洲裔美国人、非西班牙裔白人和亚洲人（日本人和中国人）AR基因外显子1中CAG和GC微卫星重复的分布，并证实了Edwards等人的发现。 （1992）。3个种族组中前列腺癌的发生率（176807）与重复序列的长度成反比。AR基因产物的关键功能之一是激活靶基因的表达。这种反式激活活性存在于外显子 1 编码的蛋白质的 N 末端结构域中，其中包含多态性重复序列。CAG 重复序列的尺寸越小，受体反式激活功能的水平越高，因此可能导致前列腺癌的风险更高。Irvine 等人（1995）指出，Schoenberg 等人（1994）观察到体细胞突变导致前列腺腺癌中 CAG 重复序列从 24 个缩短至 18 个，并且涉及较短等位基因的影响在肿瘤的发展过程中。

Correa-Cerro等人（1999）在法国和德国人群中发现，前列腺癌的风险与AR基因第一个外显子中的CAG和GGC重复等位基因之间没有关联。

Kittles et al.（2001）提供了来自非洲、亚洲和北美的 6 个不同人群的 CAG 和 GGC 等位基因变异和连锁不平衡的数据。非洲裔人群的 2 个位点的等位基因明显短于非非洲裔人群（p 小于 0.0001）。非裔美国人中这两个标记的等位基因多样性高于任何其他人群，包括来自塞拉利昂和尼日利亚的土著非洲人。大约 20% 的 CAG 和 GGC 重复方差归因于群体之间的差异。所有非非洲人群都拥有相同的共同单倍型，而 3 个非洲人后裔人群则拥有 3 个不同的共同单倍型。在健康的非裔美国人样本中观察到显着的连锁不平衡。

Mifsud等（2000）发现中国受试者（患者和对照）的平均双等位基因CAG长度比印度人长，分别为23.16 +/- 0.17和22.08 +/- 0.5（p = 0.035）。两组之间的短等位基因的平均长度也不同。

Davis-Dao 等人（2007）对从 33 个关于 AR CAG 重复长度与男性不育之间关系的孤立研究中提取的总共 3,027 个病例和 2,722 个对照的数据进行了荟萃分析。发表日期为1997年至2006年。33项研究的标准化平均差（95%置信区间）估计值为0.19（0.09-0.29），13项研究的子集使用更严格的案例和标准，估计值为0.31（0.14-0.47）。控制选择标准。因此，在两组中，病例的 CAG 重复长度在统计学上显着长于对照组。发表日期似乎是研究之间差异的一个重要来源；虽然对照之间的重复长度几乎保持不变，但病例之间的平均重复长度在 1999 年至 2005 年期间有所下降。作者认为，这可能是由于这一时期不孕不育诊所的转诊模式发生了变化，新疗法的引入导致患有更广泛病症的男性寻求治疗。Davis-Dao 等人（2007）得出的结论是，他们的荟萃分析为雄激素受体 CAG 长度增加与特发性男性不育之间的关联提供了支持，表明即使雄激素轴的细微破坏也可能会损害男性生育能力。

▼ 进化

McLean 等人（2011）发现了特别有可能在人类中产生显着调节变化的分子事件：完全删除黑猩猩和其他哺乳动物之间高度保守的序列。他们证实了人类中有 510 个这样的缺失，这些缺失几乎全部发生在非编码区域，并且在涉及类固醇激素信号传导和神经功能的基因附近富集。一次删除从人类 AR 中去除了感觉触须和阴茎棘增强剂，这是一种与人类谱系中雄激素依赖性感觉触须和阴茎棘的解剖学丧失相关的分子变化。另一个缺失删除了肿瘤抑制基因“生长停滞和DNA损伤诱导γ”附近的前脑室下区增强子（GADD45G；604949），这种损失与人类特定大脑区域的扩张有关。因此，组织特异性增强子的缺失可能伴随着人类谱系中性状的丧失和获得，并提供了长期以来被认为在人类进化分歧中具有重要作用的调节改变和失活事件类型的具体例子。

▼ 动物模型

脊髓和延髓肌萎缩动物模型

La Spada 等人（1998）尝试通过使用在人类 AR 基因中携带 CAG 重复扩展的酵母人工细胞创建转基因小鼠系，来模拟疾病发病机制和 SBMA（313200）基因座的重复不稳定性。带有（CAG）45等位基因的转基因小鼠在转基因阳性后代中表现出大约10%的重复长度不稳定率。随着母体遗传和遗传女性年龄的增长，（CAG）45重复序列明显更加不稳定。AR 基因座的一段约 70 kb 的片段似乎包含顺式作用不稳定元件。

Abel 等人（2001）创造了转基因小鼠，该小鼠出现了许多 SBMA 运动症状，并具有由神经丝轻链（162280）启动子驱动的截短的、高度扩展的 AR 基因。此外，带有朊病毒蛋白（176640）启动子的转基因小鼠出现了广泛的神经系统疾病，这让人想起其他多聚谷氨酰胺疾病的幼年形式。神经系统症状的分布取决于所用启动子的表达水平和模式，而不是雄激素受体代谢或功能的具体特征。产生的转基因小鼠出现了神经元核内包涵体（NIIs），这是 SBMA 和其他多聚谷氨酰胺疾病的标志。这些内含物是泛素化和隔离的分子伴侣、26S 紫色体（604449）的成分和转录激活剂 CREB ​​结合蛋白（CBP；600140）。除了存在 NII 之外，不存在神经病理学或神经源性肌肉萎缩的证据，这表明作者观察到的神经表型是神经元功能障碍而不是神经元变性的结果。Adachi等人（2001）也报道了类似的发现，他们培育了在人类AR启动子控制下表达高度扩展的239聚谷氨酰胺（polyQ）重复序列的转基因小鼠。作者得出的结论是，单独使用 PolyQ 可以诱发严重神经元变性之前的神经元功能障碍。

McManamny等人（2002）开发了SBMA转基因模型，表达携带65个（AR-65）或120个CAG重复序列（AR-120）的全长人类AR cDNA，由巨细胞病毒启动子驱动广泛表达。携带 AR-120 转基因的小鼠表现出行为和运动功能障碍，而携带 65 个 CAG 重复序列的小鼠则表现出轻微的表型。在 AR-120 小鼠中观察到进行性肌肉无力和萎缩，这与脊髓中 α 运动神经元的丧失有关。没有证据表明其他大脑结构存在神经退行性变。在雄性和雌性动物中均观察到运动功能障碍，这表明多聚谷氨酰胺重复扩增可能导致 AR 中显性的功能获得性突变。雄性小鼠的精子产量逐渐减少，这与人类患者报告的睾丸缺陷一致。

Katsuno et al.（2002）发现，与雌性小鼠相比，携带具有97个扩展CAG重复序列的AR蛋白的雄性转基因小鼠的SBMA神经表型明显明显。雄性小鼠的表型通过去势得到了显着的挽救，而雌性小鼠的少数表现则随着睾酮的施用而显着恶化。未阉割的雄性和接受治疗的雌性中的睾酮与突变体 AR 进入细胞核的易位增加有关，这与更严重的表型有关。Katsuno et al.（2002）得出结论，突变体AR的核定位对于诱导神经元细胞功能障碍和变性很重要。

Chan 等人（2002）利用人类 AR 蛋白的 N 末端片段研究了果蝇的 SBMA。果蝇中具有扩展的多谷氨酰胺重复序列的致病性 AR 蛋白的表达导致核和细胞质包涵体形成以及细胞变性，尤其是在神经元组织中。泛素-氨基酸通路受损的果蝇表现出退化增强和多聚谷氨酰胺蛋白溶解度降低，而 Hsp70（参见 140550）的过度表达则调节神经退化。作者认为蛋白后修饰，包括泛素-蛋白体和 UBL1（601912）通路，可能调节多聚谷氨酰胺发病机制。

Takeyama等人（2002）发现，果蝇眼部感光神经元具有扩增的AR蛋白的靶向表达，在摄入雄激素激动剂或拮抗剂后表现出神经变性的增加。进一步的蛋白质研究表明，配体与突变扩展蛋白质的结合诱导了 AR 蛋白质的结构改变和核易位。

为了研究长期低水平暴露于扩展的聚谷氨酰胺蛋白的细胞后果，Cowan等人（2003）构建了表达全长AR或包含25或65个谷氨酰胺的截短形式的小鼠细胞系。多聚谷氨酰胺扩增的截短 AR 蛋白的表达导致细胞质和核聚集体的形成，并最终导致细胞死亡。核聚集体优先染色为hsp72（HSPA1A；140550），细胞应激反应的敏感指标。生化研究表明，核聚集体的存在与 c-jun N 末端激酶（JNK；601158）。不同的代谢损伤，包括热休克治疗和暴露于亚砷酸钠或甲萘醌，证明对表达聚谷氨酰胺扩增截短蛋白的细胞比表达非扩增形式的细胞毒性更大。一旦表达，hsp72 就无法正常定位，而是被隔离在蛋白质聚集体中。作者得出的结论是，异常的应激反应可能会导致表达多聚谷氨酰胺扩增蛋白的细胞脆弱性增强，并可能增加此类细胞形成细胞质和核内含物的倾向。

Sopher等人（2004）发现AR基因中含有100-CAG重复序列（AR-100）的转基因小鼠产生了与SBMA相似的表型。病理检查显示中枢神经系统运动神经元、肌肉和肝脏中存在 AR 阳性核包涵体，脊髓运动神经元中存在弥漫性 AR 染色。免疫共沉淀研究表明，AR 与 Cbp 的结合以谷氨酰胺长度依赖性方式增加，表明多聚谷氨酰胺束可能会干扰转录。Oosthuyse等人（2001）报道，Vegf基因（192240）中Cbp调节元件的缺失在小鼠中产生了SBMA样表型。Sopher et al.（2004）利用PCR和蛋白质分析发现，与对照组相比，AR-100小鼠中Vegf164亚型的表达降低。体外研究表明，补充 Vegf164 和过度表达 Cbp 可孤立挽救 AR 聚谷氨酰胺诱导的细胞死亡。Sopher 等人（2004）提出，SBMA 运动神经元病涉及 VEGF 表达的改变，这与 VEGF 作为运动神经元疾病中神经营养/生存因子的作用一致。

Yu等（2006）发现，AR基因中含有113-CAG重复序列（AR113Q）的转基因小鼠表现出雄激素依赖性神经肌肉无力，并伴有骨骼肌肌病性和神经病性形态变化，包括萎缩、成角纤维和内部细胞核。AR113Q 小鼠在 2 至 4 个月大时表现出雄激素依赖性早期死亡；手术阉割完全避免了过早死亡。尸检表明，小鼠死于急性尿路梗阻，原因是与强直性放电相关的下尿路骨骼肌肌病变化。这些肌肉的基因表达分析显示 Clcn1（118425）和 Scn4a（603967）基因的表达下降。后肢肌肉表现出类似的肌病特征，并且 Nt4（162662）和 Gdnf（600837）表达降低。Yu et al.（2006）的结论是，肌病对肯尼迪病的发病机制有重要贡献。

Monks等人（2007）发现仅在骨骼肌中过度表达野生型人类AR的转基因小鼠表现出雄激素依赖性肌肉无力和早期死亡。转基因小鼠还表现出与神经源性萎缩一致的肌肉形态和基因表达的变化，并表现出运动轴突损失。这些特征再现了肯尼迪病模型中所见的特征。Monks等人（2007）得出结论，骨骼肌中的毒性足以引起运动神经元疾病，并且AR的过度表达可以产生与聚谷氨酰胺扩增蛋白相当的毒性。

Montie et al.（2009）对多聚谷氨酰胺扩增的AR的核定位信号进行了基因操纵。与 Sbma 小鼠相比，表达这种突变 AR 的转基因小鼠表现出低效的核易位和显着改善的运动功能。SBMA 细胞模型的分析表明，多聚谷氨酰胺扩增的 AR 的核定位是必要的，但对于聚集和毒性来说还不够，并且 AR 的雄激素结合是这些疾病特征所必需的。对培养的运动神经元的研究表明，自噬途径能够降解细胞质中保留的多聚谷氨酰胺扩增 AR，并代表一种内源性神经保护机制。自噬的药理诱导可以使运动神经元免受甚至核驻留突变 AR 的毒性作用，这表明自噬在这种以细胞核为中心的疾病中具有治疗作用。Montie et al.（2009）得出结论，聚谷氨酰胺扩增的 AR 必须在其配体存在的情况下驻留在细胞核内才能引起 SBMA。

Nedelsky et al.（2010）在果蝇中证明，扩增的 AR-52Q 的表达在眼睛中经历配体依赖性核定位，并引起与泪点相关的神经变性。当突变基因在幼虫中表达时，会发生类似的系统性神经变性。使用缺乏某些结构域的突变构建体的研究表明，polyQ 扩展的 AR 的核转位对于毒性来说是必要的，但还不够。该蛋白质需要完整的 DNA 结合结构域才能发挥毒性，这表明 AR 作为转录因子的正常功能在发病机制中发挥着重要作用。使用 RNAi 介导的下游 AR 共调节因子敲低和选择突变体分析的研究表明，功能性 AF-2 结合域是毒性所必需的。重要的是，野生型 AR 的过度表达表现出类似但较温和的退行性表型，这表明即使在没有 PolyQ 扩增的情况下，高水平的正常 AR 活性也可能导致退行性变。Nedelsky et al.（2010）得出结论，SBMA 发病机制是由天然 AR 相互作用的放大介导的，并且 PolyQ 介导的增强 AR 毒性需要 DNA 结合，然后与 AF-2 共调节因子结合。

其他疾病的动物模型

在“转基因前列腺腺癌”（TRAMP）模型中，转基因的表达最初受到雄激素的调节，并仅限于背外侧和腹叶的前列腺上皮细胞（Gingrich and Greenberg, 1996；金里奇等人，1997）。自发性前列腺肿瘤在组织学上类似于人类疾病，其潜伏期很短，并且表现出从前列腺上皮内瘤变到严重增生和腺癌的进展。Buchanan 等人（2001）首次报道了 TRAMP 小鼠中自发的 AR 基因突变，以及该突变与人类前列腺肿瘤中发现的体细胞 AR 基因突变的共定位，氨基酸 668-671（QPIF），铰链域和配体结合域的边界。与野生型 AR 相比，这些突变导致 AR 变体响应二氢睾酮（DHT）和其他非经典配体的反式激活能力增加 2 至 4 倍。该区域的突变对受体水平、配体结合动力学或 DNA 结合没有明显影响。作者得出的结论是，这些或类似变异的表达可以解释一部分患者中激素难治性疾病的出现。

Yeh等人（2002）报道了使用Cre/lox条件敲除策略来产生AR敲除小鼠。表型分析显示，AR基因敲除的雄性小鼠具有与雌性相似的外观和体重。与野生型小鼠相比，它们的睾丸小了 80%，血清睾酮浓度也较低。粗线期精母细胞的精子发生被抑制。野生型和 AR 敲除小鼠之间脂肪细胞的数量和大小也不同。与野生型同窝小鼠相比，AR 敲除雄性小鼠的松质骨体积减少。纯合子和杂合子 AR 敲除雌性小鼠每窝幼崽的平均数量低于野生型雌性小鼠，表明雌性生育力和/或排卵存在潜在缺陷。该模型可用于研究雌性或雄性小鼠选择性雄激素靶组织中的雄激素功能。

Sato等（2003）发现雄性Ar基因敲除（KO）小鼠表现出外生殖器官睾丸女性化的典型特征，且生长迟缓。雄性Ar KO小鼠的生长曲线在第十周龄之前与野生型雌性同窝小鼠相似，但此后突变雄性出现肥胖。在 30 周龄的雄性 Ar KO 小鼠中，白色脂肪组织的湿重明显增加，但棕色脂肪组织的湿重没有明显增加。Ar KO 对血脂参数或食物摄入量没有显着影响。雌性纯合子 Ar KO 小鼠的脂肪细胞中未发现脂质积累。Sato et al.（2003）得出结论，AR可能作为成年男性脂肪发育的负调节因子。

Ikeda et al.（2005）发现，与野生型雄性小鼠相比，接受或不接受血管紧张素II（见106150）刺激的Ar KO雄性小鼠的心脏体重比显着降低。超声心动图分析显示血管紧张素 II 刺激的 Ar KO 小鼠同心肥厚反应和左心室功能受损，Western blot 分析显示 Ar KO 小鼠血管紧张素 II 诱导的 Erk 信号减弱（参见 MAPK3；601795）。此外，与野生型小鼠相比，血管紧张素 II 刺激导致 Ar KO 小鼠心脏纤维化程度升高，纤维化相关基因的表达增强。Ikeda et al.（2005）得出结论，雄激素-AR系统参与正常心脏生长，并在肥大应激期间调节心脏适应性肥大和纤维化。

Han等人（2005）发现，表达Ar E231G突变（对应于人类E251G）的转基因小鼠表现出前列腺上皮内瘤变的快速发展，并进展为侵袭性和转移性癌症。E231G 突变发生在 N 端结构域的高度保守的特征基序中，影响与其他细胞共调节因子的相互作用。在过表达野生型Ar或T857A突变（对应于人T877A（313700.0027））的转基因小鼠中未观察到明显的病理变化。研究结果表明，E231G 突变会导致生长失调，并且在某些情况下，AR 可能充当癌基因。

Shiina et al.（2006）观察到雌性 Ar-null 小鼠外表正常，但出现卵巢早衰（见 311360），并伴有卵巢基因表达异常。八周大的 Ar -/- 雌性具有生育能力，但卵泡数量较少，乳腺发育受损，每窝产下的幼崽数量仅为正常数量的一半。四十周龄的 Ar -/- 雌性由于卵泡完全丧失而无法生育。对 Ar -/- 卵巢 mRNA 的全基因组微阵列分析表明，卵泡发生的许多主要调节因子均受到 Ar 的转录控制。Shiina et al.（2006）认为AR功能是正常女性生殖，特别是卵泡发生所必需的。

前列腺癌可能会对雄激素剥夺疗法（ADT）产生耐药性。Niu et al.（2008）证明，前列腺AR可能既是前列腺癌转移的抑制因子，又是前列腺癌转移的增殖因子，具体取决于其组织位置。人基质前列腺 WPMY1 细胞与人 AR 缺失的上皮性前列腺癌 PC3 细胞共培养表明，WPMY1 细胞中的 AR 敲低或 PC3 细胞中 AR 的恢复抑制了前列腺癌转移。此外，在骨病变测定和前列腺癌体内小鼠模型中，PC3上皮细胞中AR的恢复导致肿瘤侵袭减少。上皮 ADT 耐药性前列腺癌细胞中 AR 的敲低导致体外和体内细胞侵袭增加。缺乏前列腺上皮AR的转基因小鼠表现出上皮管腔细胞凋亡增加和上皮基底细胞增殖增加，与野生型小鼠相比，这与更大、更具侵袭性的转移性肿瘤和更早的死亡相一致。对人类前列腺肿瘤的评估显示，原发性（91.75%）和转移性（67.86%）前列腺肿瘤之间AR表达存在显着差异。总之，这些结果表明，AR 在上皮细胞中充当前列腺癌转移的肿瘤抑制因子，而 AR 在基质细胞中充当前列腺癌进展的刺激因子。

▼ 等位基因变异体（60个精选示例）：

.0001 雄激素不敏感，完整

AR、部分删除

Brown等人（1988）使用cDNA探针对来自6个无血缘关系家庭的受体阴性型完全雄激素不敏感综合征（300068）患者进行了研究。6 名患者中有 5 名的 Southern blot 模式正常；在 1 名患者中，检测到涉及类固醇结合域的雄激素受体基因部分缺失。

.0002 雄激素不敏感，完整

AR、部分删除

Pinsky等（1989）和Trifiro等（1989）报道了一名完全性雄激素不敏感综合征（300068）患者，其AR基因缺失与Brown等（1988）报道的不同。该患者还患有精神发育迟滞，这可能反映了邻近基因综合征；然而，通过与 Xq11-q13 的另外 11 个单拷贝探针杂交，无法获得除 AR 基因之外的删除证据。

.0003 雄激素不敏感，完整

AR，ARG773CYS

在一个患有完全雄激素不敏感综合征的家系（300068）中，Trifiro等人（1989）发现AR基因的外显子6中发生了CGC到TGC的变化，导致arg773到cys的取代。雄激素受体的位置 773 位于其雄激素结合结构域的 4 个区域之一，这些区域与类固醇受体亚家族其他 3 个成员（包括黄体酮、糖皮质激素和盐皮质激素的成员）的类固醇结合结构域中的相应区域同源。

.0004 雄激素不敏感，完整

AR、TRP717TER

在雄激素完全不敏感的情况下（300068），Sai等人（1990）证明了AR基因第2682位核苷酸处的鸟嘌呤到腺嘌呤的转变，将密码子717从色氨酸改变为一个终止信号。密码子 717 位于外显子 4；因此，突变预示着截短受体的合成，该受体缺乏大部分雄激素结合结构域。该取代废除了 HaeIII 的识别序列。

.0005 雄激素不敏感，完整

AR，VAL866MET

Lubahn等人（1989）在一项对雄激素完全不敏感的同胞（300068）和二氢睾酮AR结合能力降低的同胞的研究中发现，AR类固醇结合域（外显子G）含有单个鸟嘌呤到腺嘌呤的突变，导致在氨基酸残基 866 处用蛋氨酸替换缬氨酸。正如预期的那样，携带者母亲同时具有正常和突变的 AR 基因。

.0006 雄激素不敏感，完整

AR、TRP794TER

Marcelli等人（1990）在9名雄激素抵抗患者（300068）和培养的成纤维细胞中缺乏二氢睾酮结合的9名患者中的1名中，发现AR基因中的色氨酸794变为终止密码子（TGG至TGA）。S（1）核酸酶保护试验显示该患者皮肤成纤维细胞中存在正常水平的AR mRNA。将794位含有终止密码子的突变雄激素受体cDNA转染真核细胞，导致形成正常量的受体蛋白，但表达的蛋白不结合二氢睾酮。

.0007 雄激素不敏感，完整

AR、LYS588TER

Marcelli等人（1990）在一例雄激素完全抵抗的患者（300068）中发现AR基因第1924位核苷酸处胸腺嘧啶替换为腺嘌呤，将AAA密码子588（赖氨酸）转变为提前终止密码子（TAA） ）。

.0008 雄激素不敏感，部分

AR，TYR761CYS

Grino 等人（1989）描述了一个家族，其中部分雄激素抵抗（312300）与严重的尿道下裂有关，但在预期的青春期后出现相当大的男性化。该谱系受影响成员的培养皮肤成纤维细胞中表达的雄激素受体数量正常，仅表现出轻微的质量异常。这种功能缺陷可以通过大剂量雄激素治疗来很大程度上克服。临床特征为莱芬斯坦综合征。McPhaul等人（1991）表明该家族的AR基因包含2个结构改变：外显子5中第2444位的A至G变化，将酪氨酸761转化为半胱氨酸，以及外显子1中缩短的谷氨酰胺均聚物片段它编码 ​​12 个谷氨酰胺，而不是通常的 20 至 22 个谷氨酰胺。McPhaul等人（1991）证明761位半胱氨酸残基的存在导致二氢睾酮从受体蛋白上快速解离。仅在半胱氨酸取代之外引入谷氨酰胺均聚物片段的部分缺失后，才能证明受体蛋白的显着热稳定性。该家族的表型显示出被称为莱芬斯坦综合征的特征。

Murono et al.（1995）在一个雄激素敏感且生殖器不明确的个体中发现了这种突变；他们将这种突变称为 TYR763CYS。

.0009 雄激素不敏感，完整

AR、LYS88​​2TER

在一个完全雄激素不敏感的家系中（300068），Trifiro et al.（1991）在AR基因的第8外显子中发现了腺嘌呤到胸腺嘧啶的颠倒，使第882号密码子的意义从赖氨酸改变为琥珀密码子（UAG） （参见 141900.0312 了解“琥珀色”名称的由来。参见 219700.0030 了解赭石（UAA）型终止信号的示例。）

.0010 雄激素不敏感，完整

AR，ARG772CYS

Marcelli等人（1991）在一名受体阴性的睾丸完全女性化患者（300068）中发现其AR基因第2476位核苷酸有一个单取代（CGC至TGC）。这种改变导致第 772 位氨基酸处的精氨酸转化为半胱氨酸。导致 AR mRNA 减少和受体分子受损。

.0011 雄激素不敏感，部分

AR、ALA771THR

Klocker等人（1992）在2个不相关的家族中证明，Reifenstein综合征（312300）是由于AR基因第2314位核苷酸的G-to-A转变所致，该转变在第一个密码子之后立即改变了丙氨酸密码子（GCC）。雄激素受体第二个锌指基序的半胱氨酸转变为苏氨酸密码子（ACC）。2个家庭中的5名患者表现为会阴阴囊尿道下裂和睾丸未降。青春期后，他们出现小睾丸，未触及前列腺、小阴茎、无精子症和男性乳房发育症。

.0012 雄激素不敏感，完整

AR、MET786VAL

Nakao 等人（1992）在两名雄激素完全不敏感的日本同胞（300068）中，在培养的阴部皮肤成纤维细胞中检测不到雄激素结合，证明了 AR 基因的外显子 F 中的单核苷酸取代，导致蛋氨酸变为缬氨酸（ A-to-G）在 AR 类固醇结合域内第 786 位发生变化。虽然通过定点诱变将这种突变重建为人 AR cDNA，然后在 COS-1 细胞中表达，导致产生正常量和分子量的免疫可检测 AR 蛋白，但突变 AR 显示出明显较低的雄激素结合亲和力。

.0013 前列腺癌，体细胞

AR，VAL730MET

Newmark等人（1992）通过PCR和变性梯度凝胶电泳（DGGE）对基因组DNA进行研究，在26个未经治疗的器官局限性B期前列腺癌样本中的1个中发现了体细胞AR突变。测序揭示了外显子 E 中的 G 到 A 转变，密码子 730 处的缬氨酸变为甲硫氨酸。大量突变片段表明其存在于具有生长优势的细胞中。在外周血淋巴细胞DNA中未检测到该突变。他们推测导致持续表达的 AR 基因体细胞突变可能导致雄激素非依赖性前列腺癌。突变发生在激素结合域中，该区域在所有类固醇受体中高度保守。Newmark 等人（1992）指出了一种可能与乳腺癌中发现的雌激素受体 mRNA 变体类似的情况，该变体缺乏部分激素结合结构域；它产生了一种在缺乏雌激素的情况下仍具有持续活性的突变受体，为不依赖于雌激素的乳腺癌生长提供了潜在机制（McGuire et al., 1991）。

扩增基因的过度表达通常与体外癌症治疗剂耐药性的获得有关。Visakorpi et al.（1995）在体内发现了人类前列腺癌内分泌治疗失败的类似分子机制，涉及雄激素受体基因的扩增。他们在 23 个复发肿瘤中的 7 个（30%）中发现了高水平 AR 扩增，但在治疗前取自同一患者的标本中没有一个存在。结果表明，在雄激素剥夺治疗期间，AR 扩增通过促进低雄激素浓度下的肿瘤细胞生长而出现。

.0014 脊髓和延髓肌萎缩，X染色体连锁1

AR,（CAG）n 重复扩展

La Spada等人（1991）在35名无关的脊髓和延髓性肌萎缩症患者（313200）中发现雄激素受体基因编码区的多态性串联CAG重复序列（多聚谷氨酰胺束）的大小增加。这些扩增的重复序列在 75 个对照中均未发现，并与 15 个家庭中的疾病分离。这种关联不太可能是由于连锁不平衡，因为观察到了 11 个不同的疾病等位基因。

Lund et al.（2001）对来自芬兰、瑞典、挪威、丹麦、德国、比利时、意大利、日本、澳大利亚和加拿大的123个肯尼迪病家族进行了单倍型分析。单倍型分析显示世界各地有不同的创始人单倍型，这意味着肯尼迪病中的CAG重复扩增突变并不是一个独特的事件。没有检测到特定的易于扩增的单倍型。在 95 名具有明确发病年龄的肯尼迪病患者中，作者发现 CAG 重复长度与发病年龄之间存在微弱的负相关性。

.0015 雄激素不敏感，完整

AR、ARG773HIS

密码子 773 中的 C-to-T 转换将精氨酸变为半胱氨酸（313700.0003）并导致完全雄激素不敏感（300068），而 G-to-A 转换将氨基酸 773 更改为组氨酸并导致完全雄激素不敏感（先前等，1992）。这一发现与雄激素受体中与arg773同源的位置的进化保留一致。

.0016 雄激素不敏感，部分，伴或不伴乳腺癌

AR、ARG607GLN

在患有阴茎阴囊尿道下裂的兄弟中，他们分别在 75 岁和 55 岁时患上乳腺浸润性导管癌，Wooster 等人（1992）在雄激素受体的外显子 3 中发现了 G 到 A 的转变，导致 arg607 到-gln（R607Q）取代。Arg607 位于第二锌指内，在雄激素、雌激素、糖皮质激素和盐皮质激素受体中保守。

Weidemann等人（1998）在部分雄激素不敏感的个体中发现了相同的突变。19 岁时，患者出现男性化不足和典型的雄激素不敏感内分泌表现。为了改善男性化，开始了高剂量庚酸睾酮治疗（250 mg，每周一次，肌肉注射）。经过3.5年的治疗，显着促进男性化，即声音降低、男性型二次毛发分布、胡须和体毛显着生长、阴茎尺寸增大、骨矿物质密度增加、乳腺减少腺体大小。

.0017 雄激素不敏感，完整

AR，VAL865MET

在一名雄激素完全不敏感的患者（300068）中，Kazemi-Esfarjani等人（1993）在雄激素受体的外显子7中发现了G到A的转变，该转变将密码子865从GTG（val）转变为ATG（met）。

.0018 雄激素不敏感，部分

AR，VAL865LEU

Kazemi-Esfarjani等人（1993）在一例雄激素部分不敏感的患者中（312300）发现了雄激素受体7号外显子中的G-T转换，将密码子865从GTG（val）转换为TTG（leu）。值得注意的是，相同密码子（313700.0017）的甲硫氨酸取代导致完全雄激素不敏感。

.0019 雄激素不敏感，部分

AR、ARG855HIS

Batch et al.（1993）在 2 名非近亲结婚的科威特兄弟中发现，他们在新生儿期患有严重的会阴尿道下裂、双侧隐睾和小阴茎，Batch 等人（1993）发现 AR 基因的外显子 G 存在 G 到 A 的转变，这导致第 855 位氨基酸被 arg 取代为 his。这两个男孩有 46,XY 核型，并显示出正常的睾酮生物合成和代谢。两者都显示出雄激素结合的质量缺陷（见312300），表明雄激素受体有缺陷。

.0020 尿道下裂 1，X染色体连锁

AR，ILE869MET

2 个兄弟为非近亲结婚，出生时就患有会阴尿道下裂（HYSP1；300633），Batch et al.（1993）在AR基因的外显子2中发现了A到C的变化，这导致了氨基酸869处的ile到met的变化。两兄弟都有46,XY核型，并且两人的内分泌检查均正常。两者都显示出雄激素结合的质量缺陷，表明雄激素受体有缺陷。

.0021 雄激素不敏感，完整

AR、GLN60TER

在 2 46,XY 同胞中，睾丸完全女性化（300068），且质量异常 AR 数量减少，Zoppi 等人（1993）发现外显子 1 的 340 核苷酸处存在 CAG-to-TAG 变化，导致 gln-to AR基因第60位氨基酸的ter突变。体外诱变研究表明，突变体 AR 的合成是在终止密码子下游以降低的水平开始的，并且每个分子的功能都受到损害。这些结果定义了导致雄激素抵抗的新机制：受体氨基末端异常导致AR数量减少和功能受损的结合。Zoppi et al.（1993）确定先证者的 46,XY 胎儿同胞在妊娠 9 周时不存在该突变。

.0022 雄激素不敏感，完整

AR、5-KB DEL、EX E

在一个完全雄激素不敏感的家系（300068）中，MacLean et al.（1993）发现AR基因有2个不同的缺失。两个受影响的姐妹和她们的杂合子母亲、阿姨和祖母的外显子 E 和周围的内含子有 5 kb 的缺失。受影响的（XY）阿姨的外显子 F 和 G 以及周围的内含子序列（313700.0023）有 5 kb 的缺失。两个缺失在内含子 5 的相同 200 bp 区域中都有 1 个断点，但它们延伸方向相反。这两种缺失都会改变下游外显子的阅读框，导致产生缺乏类固醇结合域重要部分的异常受体。因此，受体无法结合配体将使靶组织对雄激素无反应。

.0023 雄激素不敏感，完整

AR、5-KB DEL、EX F、G

参见 313700.0022 和 MacLean 等人（1993）。

.0024 乳腺癌部分雄激素不敏感

AR、ARG608LYS

Lobaccaro等人（1993）通过单链构象多态性和直接测序，在13例男性乳腺癌中的1例中发现，在核苷酸2185处有一个G到A的转变，该转变将精氨酸608在高度保守的区域中变成了赖氨酸。雄激素受体的第二个锌指。该患者是一名 38 岁男性，具有部分雄激素不敏感性，培养的生殖器皮肤成纤维细胞雄激素结合能力正常。作者注意到之前报道的arg607-to-gln突变（313700.0016）。他们得出的结论是，遗传异常并非偶然。乳腺细胞内雄激素作用的降低可能是由于雄激素对这些细胞的保护作用丧失而导致男性乳腺癌的发生。然而，不能排除通过改变突变型雄激素受体的DNA结合特性来激活雌激素调节基因。本例患者的生殖器明显不明确（小阴茎、尿道下裂和阴囊分叉），并伴有双侧男性乳房发育。

.0025 雄激素不敏感，部分

AR、ARG839HIS

Beitel 等人（1994）描述了 2 个家庭受影响成员的 arg839-to-his 突变，这些家庭的外生殖器出生时主要是女性，抚养性别也是女性。在第三个家庭中，受影响成员的外生殖器在出生时主要是男性，抚养性别也是男性；然而，这些个体携带arg839到cys的突变（313700.0026）。在生殖器皮肤成纤维细胞中，两种突变受体都具有正常的雄激素结合能力，但它们在对二氢睾酮或两种合成雄激素的选定亲和力指数方面有所不同。在瞬时共转染雄激素处理的 COS-1 细胞中，两种突变受体均异常反式激活报告基因。his839 突变体的活性低于其伴侣，主要是因为其雄激素结合活性在长时间暴露于雄激素时更不稳定（参见 312300）。

.0026 雄激素不敏感，部分

AR，ARG839CYS

参见 313700.0025 Beitel 等人（1994）。

.0027 前列腺癌，体细胞

AR，THR877ALA

Gaddipati 等人（1994）在转移性前列腺癌患者经尿道切除的 24 个前列腺组织标本中的 6 个中发现 AR 基因的激素结合域中存在 thr877 至 ala 的突变。此前曾在转移性前列腺癌细胞系中报道过相同的突变，该突变赋予雄激素受体一种受雌激素、孕激素和抗雄激素刺激的配体结合特异性的改变。Gaddipati 等人（1994）提出，配体结合改变的密码子 877 突变体 AR 可能在晚期前列腺癌亚型的发生中提供选择性生长优势。常用治疗药物对密码子 877 突变体 AR 的刺激作用可能导致治疗难治性疾病。

.0028 雄激素不敏感，完整

AR、LEU676PRO

在一个X染色体连锁受体阴性、完全雄激素不敏感的马尼托巴哈特特家族（300068）中，Belsham等人（1995）发现AR基因外显子4中存在T到C的转变，导致亮氨酸676被取代在类固醇受体基因家族的许多成员中保守的位点上具有脯氨酸。当突变体 AR 转染 COS-1 细胞时，核苷酸 2558 处的突变被发现会消除受体结合活性。通过 MspI 消化 PCR 扩增的外显子 4 产物检测到突变。产妇和 3 位姨妈患有完全综合征。马尼托巴哈特人属于 Schmiedeleut，由一个相对较小的创始群体进化而来，该群体最多由 124 个祖先基因组组成（Lewis et al., 1985）。

.0029 前列腺癌，体细胞

AR，THR877SER

大多数转移性雄激素非依赖性前列腺癌表达高水平的雄激素受体基因转录本。Taplin 等人（1995）在 10 名此类前列腺癌患者中的 5 名转移细胞中发现了 AR 基因的点突变。一种突变，thr877-to-ser，与之前在雄激素非依赖性前列腺癌细胞系（313700.0027）中发现的密码子相同。5 名患者中有 2 名的原发肿瘤中未检测到突变。对两种突变型雄激素受体的功能研究表明，它们可以被黄体酮和雌激素激活。在1个肿瘤（313700.0033）中发现了4种不同的AR基因突变。

Wilson（1995）使用“混杂受体”一词来指代突变受体，尽管它失去了对雄激素的特异性，但获得了对其通常无法识别的激素（雌二醇和黄体酮）做出反应的能力。在这种情况下，其他激素可以发挥通常由雄激素保留的作用。

.0030 前列腺癌，体细胞

AR、HIS874TYR

Taplin 等人（1995）发现，在所研究的 10 名患者中，有 1 名前列腺癌转移细胞的 AR 基因中存在 CAT 到 TAT 的转变。核苷酸取代导致 his874 氨基酸变为 tyr。

.0031 前列腺癌，体细胞

AR、GLN902ARG

Taplin 等人（1995）发现，在所研究的 10 名患者中，有 1 名前列腺癌转移细胞的 AR 基因中存在 CAA 到 CGA 的转变。核苷酸取代导致gln902 变为arg 氨基酸变化。

.0032 前列腺癌，体细胞

AR、ALA721THR

Taplin 等人（1995）发现，在所研究的 10 名患者中，有 1 名前列腺癌转移细胞的 AR 基因中有 GCC 到 ACC 的转变。核苷酸取代导致 ala721 氨基酸变为 thr。

.0033 前列腺癌，体细胞

AR，SER647ASN

在转移性雄激素非依赖性前列腺癌的病例中，Taplin等人（1995）发现100%的转移细胞携带有4个突变的AR基因，导致以下氨基酸取代：ser647-to-asn，gly724-to- asp、leu880-to-gln 和 ala896-to-thr。

.0034 雄激素不敏感，完整

AR、LEU707ARG

Lumbroso等人（1996）研究了睾丸完全女性化的女性新生儿（300068）雄激素抵抗的分子基础。AR 基因的测序发现外显子 4 中存在一个点突变，导致密码子 707 处的亮氨酸（CTG）替换为精氨酸（CGG）。该突变位于 AR 配体结合域的氨基末端部分。体外研究表明，突变体 AR 作为雄激素结合分子在功能上存在缺陷。此外，它与 DNA 的结合减少，并且无法诱导雄激素反应报告基因的转录激活。

.0035 雄激素不敏感，完整

AR、CYS579PHE

在雄激素完全不敏感的情况下（300068），Imasaki等人（1996）发现了TGC到TTC的颠换，将AR基因的密码子579从cys改变为phe。该突变发生在编码 AR 基因 DNA 结合域第一个锌指的外显子 B 中。该患者属于“受体阳性型”，即雄激素受体的结合能力在数量和质量上均正常。根据Lubahn et al.(1988)的序列进行核苷酸和氨基酸的计数来指示特定氨基酸密码子的位置。

.0036 雄激素不敏感，完整

AR、PHE582TYR

在完全雄激素不敏感综合征（300068）的病例中，Imasaki等人（1996）在AR基因中发现了TTC到TAC的颠换，将AR基因的密码子582从phe更改为tyr。该突变发生在编码 AR 基因 DNA 结合域第一个锌指的外显子 B 中。该患者属于“受体阳性型”，即雄激素受体的结合能力在数量和质量上均正常。根据Lubahn et al.(1988)的序列进行核苷酸和氨基酸的计数来指示特定氨基酸密码子的位置。

.0037 尿道下裂 1，X染色体连锁

AR、PRO546SER

Sutherland等（1996）分析了40名因不同程度的尿道下裂而接受重建手术的患者的阴茎组织，发现只有1名患者的雄激素受体基因外显子2（pro546到ser）发生了C到T的转变。通过外显子 2 至 8 的单链构象多态性分析组织，如果发现可能的突变则进行 DNA 测序。在携带该突变的儿童中，远端尿道下裂（300633）与其他泌尿生殖系统异常无关。没有其他患者在所测试的外显子编码序列中存在可识别的突变。在获得充分信息的 26 名患者中，没有一人有受影响的父亲或兄弟。

.0038 雄激素不敏感，部分

AR、谷氨酸赖氨酸

除了少数例外，与雄激素不敏感相关的人类 AR 基因突变仅限于 DNA 和类固醇结合域。Choong等人（1996）在3个部分雄激素不敏感的相关个体中描述了AIS的新分子机制，该机制是由与AR基因N末端域中的胰起始密码子相邻的密码子2处的G到A转变引起的综合症（312300）。他们表示，这是第一个关于自然发生突变的报告，该突变改变了关键 G+4 残基处 ATG 起始密码子的核苷酸背景，导致了光电效率降低。家族谱系显示，3代中有5个受影响个体通过携带者雌性以特征性X染色体连锁遗传模式相连。该表型是生殖器不明确的表型。

.0039 雄激素不敏感，完整

AR、MET780ILE

在一个完全雄激素不敏感的病例（300068）中，Jakubiczka et al.（1997）在雄激素受体（AR）基因中发现了met780-to-ile（M780I）错义突变，该突变是由G-to-T颠换引起的。 ATG 至 ATT。令人费解的是，Batch et al.（1992）描述了一位具有相同氨基酸取代但具有部分雄激素不敏感表型的患者。Jakubiczka et al.（1997）提出外显子A中CAG重复的差异可能是M780I突变临床结果差异的原因。

AR 基因突变会导致多种雄激素不敏感综合征。事实上，具有相同错义突变的患者可能具有截然不同的表型，这表明修饰因素的影响。AR基因第一个外显子中的多态性CAG重复可能是这样的修饰因素。Knoke等人（1999）研究了CAG重复序列的长度对M780I突变体AR反式激活功能的影响，该突变体可引起部分或完全雄激素不敏感综合征。这些研究是通过将 HeLa 细胞与各种 CAG-AR 表达载体和高度雄激素反应性荧光素酶报告基因构建体共转染来完成的。与野生型AR相比，非生理性高雄激素浓度可显着增强M780I突变体AR的转录活性。此外，观察到突变体 AR 中 CAG 重复的数量与其活性之间存在反比关系。

Boehmer et al.（2001）将该突变称为MET771ILE。

.0040 雄激素不敏感，部分

AR、ARG846HIS

Boehmer et al.（1997）描述了2名部分雄激素不敏感的同胞（312300）的AR基因中的arg846-to-his（R846H）突变。母亲有一个带有 14 个 CAG 的 AR 等位基因，另一个带有 21 个 CAG 的 AR 等位基因。受影响的兄弟都有 14 个 CAG 的等位基因。令人惊讶的是，一位未受影响的兄弟也遗传了具有 14 个 CAG 的 AR 等位基因，但没有突变。这种分离模式表明母体中存在种系嵌合体。母亲身上也表现出体细胞嵌合现象。母亲的 DNA 与正常探针和 R846H 探针杂交。R846H与正常等位基因的杂交信号强度表明，外周淋巴细胞中突变R846H等位基因的量少于正常等位基因的10%。

Boehmer et al.（2001）报道了 2 46,XY 同胞，第一代表亲父母的孩子，患有部分 AIS，他们共享 R846H 突变，但表型截然不同。一名 AIS 为 5 级的同胞被当作女孩抚养长大；另一名 AIS 为 3 级的同胞是作为男孩长大的。测量了两名同胞的血清激素水平；性激素结合球蛋白（SHBG；182205）抑制测试完成；对AR基因、Scatchard进行突变分析，并对AR蛋白进行SDS-PAGE分析。此外，类固醇5-α-还原酶-2（SRD5A2；研究了生殖器皮肤成纤维细胞（607306）的表达和活性，并对SRD5A2基因进行了测序。SHBG 抑制试验中 SHBG 血清水平的降低并不表明雄激素敏感性差异是表型变异的原因。此外，两个同胞中 AR 的雄激素结合特征、AR 表达水平以及 AR 对激素结合的磷酸化模式是相同的。然而，SRD5A2 活性在表型男性患者的生殖器皮肤成纤维细胞中正常，但在表型女性患者的生殖器皮肤成纤维细胞中检测不到。SRD5A2 活性缺乏是由于表型女性患者的生殖器皮肤成纤维细胞中 SRD5A2 表达缺失或减少所致。SRD5A2 基因的外显子和侧翼内含子序列显示，两个同胞均未发现突变。因此，SRD5A2 表达缺失或表达减少可能是 AIS 的附加因素。作者得出结论：（1）除了 AIS 之外，该家族中明显的表型变异是由 SRD5A2 缺陷引起的；（2）分子研究表明，5-α-还原酶缺陷是由于 SRD5A2 表达缺失所致，以及（3 ）此处 AIS 的明显表型变异是通过胚胎性别分化过程中 5-α-二氢睾酮的可用性差异来解释的。

.0041 雄激素不敏感，部分

AR、IVS2AS、TA、-11

Bruggenwirth等人（1997）在一个有2个兄弟和一个叔叔患有部分雄激素不敏感综合征的家庭中发现了一种不寻常的内含子突变（312300）。所有受影响个体均为 46,XY，具有女性体质，女性外生殖器正常，睾丸正常但发育不全，附睾和输精管存在。没有发现苗勒氏管残余物。AR基因的编码部分和内含子/外显子边界未发现突变。雄激素受体显示出正常的配体结合参数，并且在不存在激素的情况下在 SDS-PAGE 上以 110-至 112-kD 双联体的形式迁移。然而，在激素存在下培养患者的生殖器皮肤成纤维细胞后，几乎检测不到迁移较慢的 114-kD 蛋白（反映激素依赖性磷酸化）。此外，在激素处理后，成纤维细胞核部分中检测不到受体蛋白，这表明 DNA 结合有缺陷。AR 基因的测序揭示了内含子 2 中外显子 3 上游 11 bp 处的 T 到 A 颠换。mRNA 分析表明剪接涉及位于外显子 3 上游 71/70 bp 的隐秘剪接位点，从而产生带有 69 个核苷酸插入片段的 mRNA。此外，还检测到少量外显子3缺失的转录本和极低水平的野生型转录本。对延伸转录物的分析导致在 2 个锌簇之间插入具有 23 个氨基酸残基的雄激素受体蛋白，显示出有缺陷的 DNA 结合和有缺陷的转录激活。

.0042 雄激素不敏感，部分

AR、LEU172TER

在一名具有部分男性化迹象的 46,XY 核型成年患者中（参见 312300）（阴毛 Tanner 4 期和阴蒂增大），Holterhus 等人（1997）在 AR 基因的外显子 1 中发现了一个提前终止密码子。检测到 AR 基因第 172 号密码子存在 T-G 颠换，用提前的 TGA 终止密码子取代了原来的 TTA（leu）。没有其他家庭成员受到影响。对测序凝胶的检查发现了一个野生型等位基因，表明存在嵌合体。此外，由突变引起的独特AftII识别位点的消除并不完全，从而证实了嵌合现象。正常的雄激素结合研究表明野生型 AR 在患者的生殖器皮肤成纤维细胞中表达。AR 基因的过早终止密码子通常与完全雄激素不敏感综合征相关。Holterhus 等人（1997）得出结论，AR 基因的体细胞嵌合将表型转变为比单独突变等位基因的基因型所预期的更高程度的男性化。

.0043 雄激素不敏感，部分

AR、GLN798GLU

Wang等人（1998）筛选了234名生精缺陷受试者，并鉴定出AR基因产物被gln798-to-glu（Q798E）取代的无精症受试者。这种种系突变在 110 个可育对照中未检测到，与受试者中最小的雄激素不敏感特征相关（见 312300），与更严重的 AR 级别相关（Bevan 等人，1996），并引起微妙的，但体外受体反式激活功能显着降低，这与表型一致。尽管位于AR配体结合结构域的中间，Q798E突变并没有引起任何配体结合缺陷，表明这个高度保守的残基具有反式激活功能，但并不直接形成配体结合的一部分口袋。突变受体的反式激活缺陷可以在体外用雄激素药物氟甲睾酮纠正，但不能用美睾酮或去甲睾酮纠正。

.0044 雄激素不敏感，部分

AR、MET807THR

Ong等人（1999）在一名部分雄激素不敏感的46,XY婴儿（312300）中发现了AR基因中的met807-to-thr突变。使用二氢睾酮凝胶进行治疗，每天 3 次局部涂抹于阴囊周围区域，持续 5 周，可改善男性生殖器发育。作者表示，体外功能测定可以帮助识别生殖器不明确的患者子集，这些患者对雄激素治疗反应良好。

.0045 雄激素不敏感，完整

AR，1-BP INS，179A

Zhu等人（1999）在一个患有完全雄激素不敏感综合征的大家族中（300068）发现了AR基因外显子1的多态性CAG三核苷酸区域的突变，其中在核苷酸179处插入了单个A，或者等效地， 180位核苷酸（313700.0046）处删除了一个GC二核苷酸。这两种突变都会导致第 60 位氨基酸发生移码，并导致突变下游受体过早终止，从而预测 N 末端只有 79 个氨基酸的突变 AR，从而阻止与配体以及同源 DNA 的结合。

.0046 雄激素不敏感，完整

AR、2-BP DEL、180GC

参见 313700.0045 和 Zhu 等人（1999）。

.0047 前列腺癌易感性

AR、ARG726LEU

Elo等人（1995）描述了来自芬兰北部的前列腺癌患者（见176807）的AR基因从arg726到leu（R726L）的种系突变。Koivisto等人（1999）在对6名非那雄胺治疗良性前列腺增生期间出现癌症的患者进行单链构象多态性筛查AR突变时，在另一名芬兰前列腺癌患者中发现了相同的突变。R726L 突变影响外显子 E 中的激素结合区域，导致雄激素受体不仅被二氢睾酮和睾酮激活，而且还被雌二醇激活。事实上，在任何已发表的 AR 基因研究中都没有发现这种突变，这表明它可能代表了一种独特的芬兰突变。Mononen et al.（2000）分析了来自献血者、无前列腺癌家族史的连续前列腺癌患者以及有前列腺癌阳性家族史的患者的 1,400 多个样本中的该突变频率，以探讨该突变在芬兰人中的频率。人群及其与前列腺癌的关系。其在献血者中的发生率为900人中有3人（0.33%）。相比之下，在无家族史的前列腺癌组中发现了8个（1.91%）突变，在遗传性组中发现了2个（1.89%）突变。Mononen et al.（2000）提出，AR基因中的R726L取代可能使患前列腺癌的风险增加多达6倍，并可能导致多达2%的芬兰前列腺癌患者发生癌症。

.0048 雄激素不敏感综合症

AR、SER888SER

在一名患有部分雄激素敏感性综合征（300068）的患者中，Hellwinkel等人（2001）在AR基因外显子8的密码子888处发现了一个单一的、可能是沉默的核苷酸变异（AGC到AGT）。然而，在患者的生殖器皮肤成纤维细胞中，检测到5.5 kb（正常：10.5 kb）的截短转录物，缺少部分8号外显子和大部分3-prime非翻译区。该转录产物包括从密码子 886 开始的 8 个错义氨基酸，后跟提前终止密码子。体外表达分析显示突变蛋白缺乏任何残留功能。然而，RT-PCR 产品在患者和正常对照生殖器皮肤成纤维细胞中均包含 2 个额外的 6.4 和 7.8 kb 剪接变体。这些剪接变体包含完整的编码区和缩短的3-prime非翻译区。因此，导致 2 个额外转录物的独特替代前 mRNA 加工事件通常发生在生殖器皮肤成纤维细胞中。此外，这个过程部分防止了患者体内的异常剪接，并产生一小部分正常、功能完整的 AR 蛋白，这可以解释该患者的部分男性化。作者得出结论，AR 基因中的外显子剪接突变表明常规 AR mRNA 变体与缩短的 3 素非翻译区及其功能性产物在人类生殖器发育中的生理相关性。

.0049 雄激素不敏感，部分

AR、IVS6、GT、+5

Sammarco等（2000）报道了一名11岁XY女孩，其临床表现为雄激素生物作用受损（312300），包括女性表型、阴道盲端、后阴唇融合度小、子宫缺失等。输卵管和卵巢。诊断时，患者的 FSH/LH 比值与青春期相符，17-β-雌二醇未检出，睾酮水平较高（80.1 ng/mL）。11 岁时进行双侧性腺切除术后，组织学检查显示小胚胎曲细精管普遍含有支持细胞，偶尔含有精原细胞以及丰富的纤维组织。对患者的分子研究显示，AR 基因的外显子 6 和内含子 6 之间连接处的供体剪接位点 +5 位置处存在 G 到 T 的颠换。对患者培养的生殖器皮肤成纤维细胞的AR mRNA的RT-PCR产物分析表明剪接有缺陷，并且大多数受体mRNA分子中保留了内含子6。免疫印迹显示大部分表达蛋白缺乏部分C端激素结合结构域，并观察到少量正常受体。作者得出结论，这可能是患者生殖器皮肤成纤维细胞结合能力降低的原因。

.0050 雄激素不敏感综合症

AR、LEU712PHE

Holterhus等（2000）报道了一个有4名雄激素不敏感综合征患者的家庭（300068），3个兄弟（B1-B3）和他们的叔叔，表现出明显不同的外生殖器：B1，不明确；B2、严重小阴茎；B3，轻微的小阴茎；还有叔叔，小阴茎和阴茎阴囊尿道下裂。所有人都被指定为男性。Holterhus等人（2000）在每个受试者中检测到相同的leu712-to-phe（CTT-TTT，L712F）AR突变。甲基三烯醇酮与 B2 培养的生殖器皮肤成纤维细胞的结合表明配体结合域的中度损伤。在反式激活实验中，712F突变体在低浓度睾酮（0.01-0.1 nmol/L）或二氢睾酮（0.01 nmol/L）下表现出相当大的缺陷。值得注意的是，这种缺陷可以通过高于 1.0 nmol/L 的睾酮浓度来完全中和。因此，712F AR可以在睾酮的生理浓度范围内将其功能从低于正常状态转变为正常状态。B1、B2 和叔叔对睾酮治疗的良好反应反映了这一点。作者得出的结论是，考虑到胎儿发育早期睾酮浓度的个体和时间依赖性变化，他们的观察结果说明了不同配体浓度对 AIS 表型变异的不同病例的潜在影响。

.0051 雄激素不敏感综合症

AR、GLY577ARG

Nguyen等人（2001）描述了人类雄激素受体（AR）的一个新突变，即gly577到arg（G577R），与部分雄激素不敏感综合征（300068）相关。G577 是 P 框的第一个氨基酸，该区域对于受体/DNA 相互作用的选择性至关重要。虽然糖皮质激素受体中的等效氨基酸（GR; 138040），也是gly，不参与DNA相互作用，在雌激素受体（ER; 138040）相同位置的残基 133430），glu，与 PuGGTCA 基序中的 2 个中心碱基对相互作用。作者观察到，G577R 突变不会诱导与野生型 AR 无法识别的探针结合。然而，与野生型 AR 识别的 4 个 PuGNACA 元件的结合受到不同程度的影响，导致 DNA 响应元件识别的选择性发生改变。特别是，G577R 突变体不与 PuGGACA 回文体相互作用。对突变体 AR 和 PuGNACA 基序之间复合物的建模表明，突变的不稳定效应可归因于 P 框位置 1 的 arg 的 C-β 与 TGTTCPy 中第二个胸腺嘧啶残基的甲基之间的空间冲突。回文臂。作者得出结论，雄激素靶基因可能受到 G577R 突变的不同影响。他们表示，G577R 是第一个改变 AR/DNA 相互作用选择性的自然突变。

.0052 雄激素不敏感综合症

AR、SER865PRO

Mongan等人（2002）报道了被诊断为完全雄激素不敏感综合征（AIS；AIS）的同卵双胞胎。300068），其AR基因各有2个取代（第2930位C至G，第2955位T至C，均位于外显子7），导致phe856-to-leu（F856L；分别是（313700.0053）和ser865-to-pro（S865P）突变。没有发现父母都是这些突变的携带者，这表明双突变是从头出现的。两种突变均通过定点诱变重新产生，并与野生型受体进行功能比较。F856L 突变在 COS-1 细胞中表达时不会影响雄激素结合，也不会减少转染的 HeLa 细胞中雄激素依赖性反式激活。然而，S865P 突变完全消除了雄激素结合和反式激活。作者得出的结论是，865 位的丝氨酸被脯氨酸取代足以在这对双胞胎中引起完全的 AIS。

.0053 雄激素不敏感综合症

AR、PHE856LEU

参见 313700.0052 和 Mongan 等人（2002）。

.0054 雄激素不敏感综合症

AR、ARG840CYS

Chu et al.（2002）报道了一个大的中国AIS家系（300068）的AR基因中arg840到cys（R840C）的替换。突变基因可能会导致一些患有或不患有尿道下裂的受影响男性不育。然而，还观察到该突变并不影响其他患者的生育能力。其中 1 名患者的促性腺激素水平在正常范围内。

.0055 雄激素不敏感，完整

AR、HIS689PRO

Rosa等人（2002）描述了一位46,XY表型女性患者，具有完全雄激素敏感性的所有特征（300068），即原发性闭经、无腋毛或阴毛、女性外生殖器、无子宫和未降睾丸。AR基因外显子4中的A到C转变导致AR蛋白的配体结合域中出现新的错义his689-to-pro（H689P）突变。功能研究表明，突变的 AR 无法有效结合其天然配体二氢睾酮并反式激活雄激素反应元件。作者得出的结论是，他们对 H689P 取代的结构后果的分析表明，这种突变可能会扰乱 AR 配体结合域第二个螺旋的构象，其中包含对雄激素结合至关重要的残基。

.0056 雄激素不敏感，部分

雄激素不敏感，完整，包含

AR，GLY743VAL

Nakao et al.（1993）在一名患有部分雄激素不敏感综合征（312300）的20岁男性中发现雄激素受体中的gly743-to-val（G743V）取代，表现为男性乳房发育、尿道下裂、小阴茎、阴毛缺失等。可触及的乳腺。氨基酸取代源自 AR 基因外显子 5 中的 G 至 T 颠换。

Lobaccaro等人（1993）在一名患有完全雄激素不敏感综合征（300068）且受体结合呈阴性的法国儿童中从头发现了这种突变。他们指出 G743V 的变化发生在激素结合域中。

.0057 雄激素不敏感，完整

AR、GLY743GLU

Poujol等人（2002）在一名完全性雄激素不敏感综合征患者（300068）中发现AR基因第5外显子中的G-to-A转变，导致gly743-to-glu（G743E）氨基酸取代。患者在 15 岁时因原发性闭经、乳房发育正常以及阴毛和腋毛完全消失而被转诊。血浆睾酮水平在正常男性范围内，核型为46，XY。

.0058 雄激素不敏感，完整

AR、INS/DEL、EX5

Vilchis等人（2003）研究了一个家族，其中2代的3个同胞中的4 46,XY个体具有完全的雄激素不敏感性。AR 基因外显子 5 中存在新的插入/缺失突变。7 bp 的缺失被 11 个核苷酸的插入所取代，这代表了相邻下游序列的重复。该突变导致移码，在下游 9 密码子处引入过早的 TGA 终止信号。这种重排预示着雄激素受体的截短，从而删除了大部分配体结合结构域。他们认为这代表了 AR 基因的第一个插入/缺失突变，并且它是由滑链错配机制引起的。

.0059 雄激素不敏感，部分

AR、SER740CYS

Pitteloud et al.（2004）在一名雄激素部分不敏感的61岁男性身上发现了AR基因第5外显子的C-G颠换，将密码子740（S740C）处的丝氨酸变为半胱氨酸。Serine-740 位于 AR 蛋白的配体结合域中。

.0060 雄激素不敏感，部分

AR、ALA645ASP、短聚甘氨酸重复序列、长聚谷氨酰胺重复序列

Werner 等人（2006）报道了 2 名不相关的 46,XY 患者，患有男性化不足和生殖器畸形。两名患者的 AR 反式激活结构域中均存在 10 个残基的短聚甘氨酸（polyG）重复序列和相对较长的 28 和 30 个残基的聚谷氨酰胺（polyQ）重复序列。此外，两者都有罕见的ala645-to-asp（A645D）取代。在转染的 CHO 细胞的研究中，Werner 等人（2006）发现短的 PolyG 重复将 AR 活性下调至野生型受体的大约 60% 至 65%。在长 PolyQ 重复序列的情况下，A645D 加剧了这种效应，使其活性低于 50%。相比之下，在短polyQ和短polyG重复的情况下，A645D突变将AR活性恢复到几乎野生型水平，这表明该突变具有矛盾的效果，具体取决于多态性重复的大小。Werner et al.（2006）得出结论，短的polyG重复序列与长的polyQ重复序列和A645D取代的组合可能将其患者观察到的表型解释为雄激素不敏感的一种形式。