颅面畸形、骨骼异常和智力发育障碍综合征 1; CFSMR1
颅面畸形、骨骼异常和智力发育迟缓综合征；CFSMR
脑筋膜发育不良
有证据表明颅面畸形、骨骼异常和智力发育障碍综合征-1（CFSMR1）是由染色体1q24上TMCO1基因（614123）纯合突变引起的。
▼ 说明
颅面畸形、骨骼异常和智力发育障碍综合征-1（CFSMR1）以出生时颅骨受累、大颅、短头畸形、胼胝体发育不全、透明隔增大、侧脑室扩张等中颅窝结构异常为特征，以及皮质萎缩和灰质低密度。面部畸形包括扁平脸、距离过远、内眦赘皮、一字眉、宽鼻梁、唇裂和腭裂以及低位后旋耳朵。患者还表现出颈部短以及多处肋骨和椎骨异常。面孔相当有特色，尽管智力迟缓，但不同的作者一致报道了和蔼可亲/友好的性格（Alanay 等人总结，2014）。
颅面畸形、骨骼异常和智力低下综合征的遗传异质性
CFSMR2（616994）是由染色体20q11上的RAB5IF基因（619960）突变引起的。
▼ 临床特征
Pascual-Castroviejo 等人（1975）描述了 3 个无血缘关系的儿童患有多种先天性异常/智力低下综合征。其特征包括面部畸形、椎骨和肋骨多发畸形以及智力低下。建议指定为脑面胸发育不良。其中2个家庭的父母是近亲结婚。
Philip等人（1992）描述了来自摩洛哥的二表弟父母所生的两兄弟，他们患有面部畸形、椎骨和肋骨的复杂异常、脑室和透明隔增大、智力低下和和蔼可亲的行为。Philip et al.（1992）报道的第二个同胞中，在怀孕期间的超声扫描中怀疑诊断，表明这种情况的产前诊断是可能的。肋椎异常与脊柱肋骨发育不良（277300）相似，但智力低下不是该病的特征。
Guiion-Almeida等（1996）报道了一名男婴，其透明隔较大、灰质密度低、距离过远、肋椎异常。还存在唇裂/腭裂。
Kanaka-Gantenbein 等（2004）报道了一对非近亲结婚的兄妹患有脑面胸发育不良。两人均患有严重的宫内和产后生长障碍、肋椎异常（半椎骨和融合肋骨）和智力低下。这位姐姐在报告时20，曾多次接受直肠阴道瘘手术。报告时，弟弟 8 ，患有腭裂。他（但不是他的妹妹）表现出生长激素缺乏症。
Cilliers et al.（2007）报道了一名亚洲男孩和一名土耳其女孩，均为近亲父母所生，患有脑面胸发育不良。除了该疾病的典型特征外，男孩还患有双侧视神经缺损、左侧发散性斜视、上睑下垂、小圆锥形牙齿、严重的左侧足足、双足外翻畸形、脚趾重叠、活动过度关节（尤其是手部）和肩膀前半脱位。他还患有右侧肾盂扩张和右侧远端输尿管扩张，超声心动图显示小的动脉导管未闭。
Xin 等人（2010）描述了来自俄亥俄州东北部吉奥加县旧秩序阿米什人的 11 名患者患有精神发育迟滞综合症。尽管并非所有患者都进行了产前超声检查，但从产前就可以观察到一些异常，例如唇裂、腭裂和脑室扩大。出生时的特征包括肌张力低下、喂养不良和颅面畸形，包括短头畸形、扁平脸、低发际线、低位耳朵、高拱腭以及唇腭裂。后来出现的特征包括高度拱形的浓密眉毛、一字眉、距离过远、长睫毛、宽鼻梁、鼻孔前倾的短鼻子、微牙症和牙龈增生。骨骼畸形往往涉及中轴骨骼，包括漏斗胸、脊柱侧弯、椎骨融合和肋骨异常。2 名患者身材高大，3 名患者身材矮小。所有人都存在整体发育迟缓。神经系统检查显示一些老年患者有反射减退、步态不稳和意向性震颤。有些人有不同程度的泌尿生殖异常，如肾发育不全、肾积水、膀胱输尿管反流和睾丸未降。22% 的妊娠发生前三个月自然流产。
Caglayan等（2013）报道了一名7岁的土耳其男孩，其父母是表亲，出生时肌张力低下，有喂养困难、甲状腺功能减退和明显的神经发育迟缓。他的家人报告说，他很焦虑，并表现出咀嚼手指等自残行为。7岁时检查发现畸形特征，包括短颈、低发际线、低位耳、一字眉、距过远、鼻孔前倾、上颚高拱、下颌前突、手指过度伸展、鸡胸、脊柱侧凸和膝内翻。他醒着，但无法说话、行走或进食。脑部 MRI 显示胼胝体发育不全和小脑疝。
Yates et al.（2019）报告了 4 例 CFSMR 患者，其中包括 3 名来自巴基斯坦近亲家庭的同胞和一名非近亲父母的无关苏格兰男孩。所有 3 名兄弟姐妹的年龄分别为 13 岁、26 岁和 29 ，出生体重较高，智力发育严重受损。其中两名同胞患有双侧马蹄内翻足、脊柱侧凸和肋骨异常。在同胞中观察到的畸形特征各不相同，包括一字性、距离过远、舌尖有凹槽和耳朵位置低。其中一名同胞有产前检查结果，包括羊水过多、膀胱异常、胸椎扭结和第三脑室扩大。这位8岁的苏格兰男孩有畸形特征，包括高拱眉毛、距离过远、内眦赘皮、下唇外翻和舌尖有凹槽。他患有严重的发育迟缓和癫痫症。他还患有短头畸形、脊柱侧凸、肋骨造型和融合异常以及双侧马蹄内翻足。
Sharkia 等人（2019）报告了 2 名兄弟姐妹，其父母为阿拉伯裔以色列近亲，患有 CFSMR。姐姐和弟弟分别年龄 22 岁和 21 ，因怀孕而生，患有羊水过多和胎动不良。出生后，他们喂养不良、新生儿肌张力低下、运动发育迟缓。他们的智力发育受到损害，并患上了癫痫症；姐姐 4 个月大时的脑部 MRI 检查显示阴道头畸形和胼胝体发育不全。两名同胞均患有畸形，包括短头畸形、扁平脸、内眦赘皮、距离过远、宽鼻梁和低位耳朵。颅面部异常包括高腭弓、乳牙列延迟、乳牙小牙和小颌畸形。弟弟还患有唇裂和腭裂。两名同胞均患有骨骼异常，包括肋骨异常、椎骨异常、脊柱侧凸、Sprengel 畸形和漏斗胸。
▼ 遗传
父母血缘关系支持CFSMR的常染色体隐性遗传（Pascual-Castroviejo et al., 1975）。
Kanaka-Gantenbein 等人（2004）指出，除了 Philip 等人（1992）报告的 2 个受影响的兄弟之外，他们报告的同胞也提示常染色体隐性遗传。相比之下，常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传均被认为是脑肋下颌综合征（CCMS；117650）。
Xin等（2010）报道的CFSMR在家系中的遗传模式符合常染色体隐性遗传；受影响的个体是旧秩序阿米什人的后裔，家谱分析显示受影响儿童的所有父母之间都有多个共同血统。
▼ 测绘
Alanay等人（2014）对来自4个土耳其近亲家庭的被诊断患有脑面胸发育不良的受影响成员进行了纯合性定位，其中包括Cilliers等人（2007）之前研究的土耳其女孩。在 4 个家族中的 3 个家族中，他们在染色体 1q24 上的 SNP rs3185695 和 rs10918635 之间鉴定了跨度约为 2.28 Mb 的纯合单倍型。父母在该地区是杂合的。
▼ 分子遗传学
Xin等人（2010）通过全基因组纯合性作图和候选基因测序，在俄亥俄州东北部11名智力低下综合征和骨骼异常的阿米什人中的9名中鉴定出TMCO1基因（614123.0001）中2-bp缺失的纯合性。两名患者已死亡，其基因型尚未确定。对来自同一社区的种族匹配对照的筛查显示携带频率为 0.7%。对来自宾夕法尼亚州东南部的旧秩序阿米什人的筛选产生了 6.6% 的携带频率。进一步分析发现，来自宾夕法尼亚州的另外 6 名患者具有相似的表型，他们也是 2-bp 缺失的纯合子。来自宾夕法尼亚州萨默塞特县的两名患者与俄亥俄州阿米什患者具有相同的单倍型，来自宾夕法尼亚州兰开斯特县的三名患者具有不同的单倍型。Xin et al.（2010）提出了“TMCO1缺陷综合征”这一名称。
Caglayan等人（2013）对一名患有智力低下、颅面和骨骼异常的7岁土耳其男孩进行了纯合性作图，随后进行了外显子组测序，并鉴定了TMCO1基因（R87X；R87X; 614123.0002）。该突变是在可用亲本的杂合性中发现的。与之前描述的TMCO1缺乏症患者相比，Caglayan等人（2013）指出，该患者有更严重的发育障碍，并且没有表现出颅缝早闭或脊柱融合，这分别发生在原始病例的18%和55%中。
通过对 3 个诊断为脑面胸发育不良的土耳其家系进行外显子测序，定位到染色体 1q24，其中 1 个家系先前已被 Cilliers 等人（2007）研究过，Alanay 等人（2014）鉴定出 TMC01 基因中 R87X 突变的纯合性（ 614123.0002）。3个家系经桑格测序证实突变；在未映射至 1q24 的第四个家族的先证者中，未发现 TMCO1 突变。此外，对第五个受影响的土耳其家庭的分析也揭示了 R87X 的纯合性。Alanay 等人（2014）得出结论，“TMCO1 缺陷综合征”最初被认为代表一种独特的疾病，属于脑面胸发育不良的范围，并指出在 1 中排除了染色体 1q24 上的整个关键区域。受影响的土耳其家庭提供了该疾病遗传异质性的证据。
在 4 名 CFSMR1 患者中，包括 3 名巴基斯坦兄弟和一名无关的苏格兰男孩，Yates 等人（2019）在 TMCO1 基因（614123.0001）中发现了与 Xin 等人之前在阿米什 CFSMR1 患者中发现的相同的 2-bp 缺失。等（2010）。
Sharkia et al.（2019）在 2 名阿拉伯裔以色列近亲出生的同胞中，检测到 CFSMR1，其 TMCO1 基因（R206X；R206X；614123.0003）。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与家族中的疾病分离。
